windows-1251Статьи - ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ НЕФРОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА - Научный Центр Здоровья Детей
ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ НЕФРОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Актовая речь на торжественном собрании,посвященном 83 годовщине со дня основания НИИ педиатрии и 40 годовщине со дня основания нефрологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН
Нашим учителям, основоположникам нефрологии детского возраста в России, профессору М.Я. Ратнер и профессору В.И. Наумовой посвящается
Уважаемые коллеги!
Мне выпала большая честь выступить с актовой речью по проблеме "Достижения и перспективы нефрологии детского возраста" по случаю юбилея нашего института. В эти дни исполняется так же 40 лет со времени основания отделения нефрологии нашего института. Мы благодарим администрацию НЦЗД РАМН за предоставленную возможность выступить с актовой речью и всех сотрудников нашего центра и, особенно, сотрудников института педиатрии за многие годы нашей совместной работы.
Отделение нефрологии было открыто по инициативе академика М.Я. Студеникина, предвидевшего перспективность такой, тогда еще молодой, интегральной науки, как нефрология, развивающейся на пересечении патофизиологии, биохимиии, иммунологии, патоморфологии, генетики, педиатрии. Первым руководителем и организатором отделения была Заслуженный деятель науки РФ, профессор Мария Яковлевна Ратнер, определившая основные научные направления, в дальнейшем успешно развиваемые профессором Валентиной Ивановной Наумовой, которая руководила коллективом отделения в течение 25 лет.
Научные исследования и практическая деятельность М.Я. Ратнер и В.И. Наумовой не только увенчались приоритетными результатами исследований коллектива нефрологического отделения, но и во многом определили успехи нефрологии детского возраста в стране.
Исследования, которыми занимается коллектив нефрологического отделения, условно можно разделить на две большие группы:
1. Клиническая патофизиология почек и водно-солевого обмена.
2. Клиническая нефрология. (Табл.1).
Разделение в большой мере условно, т.к. исследование функций почек, ренального транспорта воды и электролитов, проницаемости клубочкового фильтра для белков и других патофизиологических проблем непосредственно связано с изучением патогенеза, диагностики и терапии болезней почек.
Таблица 1 ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ НЕФРОЛОГИЧЕСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
- Изучение состояния функций почек в норме и при патологии
- Исследование водно-солевого обмена
- Изучение фосфорно- кальциевого обмена
- Исследование проницаемости клубочкового фильтра
- Изучение свертывающей системы крови
- Изучение регуляции сосудистого тонуса
КЛИНИЧЕСКАЯ НЕФРОЛОГИЯ- Исследование патогенеза приобретенных болезней почек у детей, с наибольшим вниманием к изучению патогенеза гломерулонефрита и отдельных его синдромов
- Изучение клинико-морфопогических параллелей при
- гломерулонефрите с использованием результатов биопсии почки
- Установление иммунных и неиммунных факторов прогрессирования болезней почек
- Совершенствование методов диагностики болезней почек
- Клинико-лабораторные характеристики сочетанной патологии почек и печени, почек и желудочно-кишечного тракта, почек и эндокринных органов, а также отдельных форм врожденной патологии почек .
- Разработка и внедрение новых методов патогенетической и симптоматической терапии болезней почек, со специальным вниманием к терапии тяжелых форм гломерулонефрита vИзучение осложнений болезней почек, в том числе ятрогенного характера
- Установление возможного влияния неблагоприятных условий окружающей среды на особенности течения и прогноз болезней почек
Нефрологическое отделение НИИ педиатрии было первым в стране педиатрическим отделением, внедрившим количественные исследования парциальных функций почек. Были изучены функции почек у здоровых детей, а так же установлена возможность использования функциональных показателей не только для выявления прогрессирования болезней почек, но и для прогнозирования течения болезней и для дифференциальной их диагностики. В настоящее время внедренные нами функциональные пробы повсеместно используются в клинической практике. Предложенный впервые принцип оценки функций в действующих нефронах существенно расширил представления о механизмах деятельности почек в стадии хронической почечной недостаточности. В настоящее время принцип оценки количества экскретируемых с мочой субстанций по отношению концентраций исследуемых веществ и креатинина, позволяющий нивелировать ошибки, связанные с уменьшением количества нефронов, благодаря усилиям нефрологов, получил определенное распространение в педиатрии, что существенно повышает достоверность получаемых результатов. Одной из иллюстраций использования понятия о действующих нефронах являются проводимые в настоящее время, совместно с лабораторией клинической биохимии, исследования относительно нового для нефрологии пептида – неоптерина. Определение его экскреции в действующих нефронах позволило показать новую функцию этого пептида - его участие в прогрессировании болезней почек.
Введение терминов "водный" и "осмотический диурез" позволило развивать изучение ренального транспорта не только воды и электролитов, но и лекарств, а так же механизмов действия диуретиков. Изучение особенностей деятельности нефронов в стадии хронической почечной недостаточности, наряду с клиническими особенностями этой стадии болезней почек, завершилось созданием первой классификации хронической почечной недостаточности у детей. И в настоящее время принцип оценки стадии хронической почечной недостаточности по уровню креатинина крови используется для определения показаний к переводу больных с хронической почечной недостаточностью на лечение по программе гемодиализ – трансплантация.
Для практического использования в нашем отделении, впервые в России, в настоящее время внедрена формула Шварца для определения клубочковой фильтрации. Метод достаточно точно характеризует функцию почки и существенно уменьшает нагрузку для лаборатории, а так же уменьшает ошибку в оценке клубочковой фильтрации, связанную со сбором мочи.
В настоящее время пусковым моментом прогрессирования хронических болезней почек считают уменьшение массы действующих нефронов, сопровождающееся гемодинамическими нарушениями в оставшихся нефронах, выражающимися гиперфильтрацией и гиперперфузией, ведущими, в свою очередь, к перегрузке нефронов белком (Схема 1).
Протеинурия – существенный фактор прогрессирования болезней почек. Как известно, протеинурия является частым, иногда единственным симптомом болезней почек. В настоящее время с наибольшим вниманием исследуется состояние подоцитов и их щелевой диафрагмы, изменениям которых отводится ключевая роль в происхождении протеинурии (Рис.1).
В свое время первые исследования проницаемости клубочкового фильтра для белка были проведены сотрудником нефрологического отделения к.м.н. Р.Д. Ларенышевой. Впервые в клинических условиях удалось показать селективный характер протеинурии и доказать связь между молекулярным весом белка и его способностью проникать через гломерулярную мембрану.
Более того, селективность протеинурии оказалась наиболее объективным маркером чувствительности нефротического синдрома к глюкокортикоидам.
 
Важное прогностическое значение характера протеинурии в дальнейшем было многократно подтверждено. Современные методы иммуноферментного анализа позволяют определять конкретные белки, экскретируемые с мочой. Нами, совместно с лабораторией иммунологии и молекулярной диагностики, руководимой профессором В.В. Ботвиньевой, исследовались белки различного молекулярного веса, чем более крупные молекулы экскретировались с мочой, тем тяжелее были морфологические повреждения почечной ткани. Кроме того, впервые была доказана потеря трансферина с мочой при гематурических формах гломерулонефрита (Р.О. Бегляров). Так же впервые доказано прогностическое значение появления в моче крупномолекулярного белка фибронектина, являющегося одним из основных белков экстрацеллюлярного почечного матрикса, при этом нами предложен коэффициент, позволяющий определять долю фибронектина от экскретируемого почкой белка и более точно прогнозировать течение гломерулонефрита (Т.И. Раздолькина). Установленная нами высокая экскреция и высокий уровень в крови острофазных белков позволил предположить возрастные особенности патогенеза гломерулонефритов у детей. Первая линия защиты организма – реакция белков острой фазы –оказалась наиболее мобильной у детей дошкольного возраста, чем у более старших. Исследование таких белков, как субклассы иммуноглобулинов, проведенное А.Г. Тимофеевой, обнаружило потерю с мочой IgG, что подтверждает предположение о вторичном иммунодефиците, свойственном детям с нефротическим синдромом и развивающимся в определенной мере в связи с потерей иммуноглобулинов и комплемента с мочой. Нам удалось установить прогностическую ценность регулярного контроля за уровнем бета-2-микроглобулина крови, позволяющего контролировать прогрессирование болезней почек.
По современным представлениям, целостность клубочкового фильтра обеспечивается взаимодействием подоцитарных белков с белками щелевидной диафрагмы и с белками мезангиального матрикса (Табл.2).
Таблица 2. ПРОТЕИНЫ ЩЕЛЕВИДНОИ ДИАФРАГМЫ
- Нефрин - мутация гена нефрина, NPHS1, сопровождается протеинурией и сглаживанием отростков подоцитов
- Neph-1 - при нарушении взаимодействия с нефрином - протеинурия
- ZO-1 - локализован с цитоплазматической стороны - взаимодействует с актином
- CD2-АР - взаимодействует с СО2-рецепторами Т-лимфоцитов, нефрином, подоцином, актином
- FАТ-семейство кадгеринов - потеря FАТ ведет к сглаживанию отростков подоцитов и протеинурии
- Р-кадгерин - локализован с нефрином и ZO-1, блокирование ведет к протеинурии
- Подоцин - мутация гена подоцина, NРНS2, сочетается с аутосомно-рецессивным стероидрезистентным нефротическим синдромом, взаимодействует с CD2-АР и нефрином
Важную роль при этом играет взаимодействие белков щелевидной диафрагмы с актиновым скелетом подоцита, регулируемое с участием адгезивных молекул, новые классы которых открываются на обеих сторонах базальной мембраны. В настоящее время в нашей клинике, совместно с лабораторией мембранологии, начаты исследования генетического контроля подоцина при некоторых формах стероидрезистентного нефротического синдрома.
Известно, что этиология многих болезней почек не установлена. Выяснение роли вирусных инфекций в патологии почек – отдельное направление, развиваемое нашей клиникой совместно с лабораторией вирусологии. В.И. Наумова была первым педиатром–нефрологом, которая совместно с профессором Л.С. Лозовской, начала изучение роли вирусов в развитии гломерулонефрита, установив значение вирусов в возникновении рецидивов гломерулонефритов. Уже в 70-е годы прошлого столетия было обнаружено присутствие антигенов вируса гепатита В в ткани почек у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с вирусом гепатита В. В дальнейшем эти исследования были достойно продолжены ученицей В.И. Наумовой – О.В. Чумаковой, которая дала описание сочетанных поражений почек и печени у детей с НВV - инфекцией. О.В. Чумакова, впервые в отечественной педиатрии, на репрезентативной группе детей описала аутосомно-рецессивный тип поликистоза почек, впервые морфологически подтвердила и описала вторичную IgА-нефропатию при циррозах печени, разработала алгоритм диагностики и предложила методы коррекции гепато-ренального синдрома. Последние исследования в этом направлении проведены О.А. Зробок и касаются вакцинации детей с гломерулонефритом вакциной "Энджерикс-В" против HBV - инфекции. При этом не только доказана возможность такой вакцинации, но и ее безопасность и эффективность.
Наибольшее число исследований, по понятной логике, всегда касалось вопросов патогенеза болезней почек.
В настоящее время различают иммунокомплексные гломерулонефриты и нефротический синдром, обусловленный дисфункцией Т-лимфоцитов (Схема 2). Со времени основания нашей клиники осуществлялось тесное сотрудничество с лабораторией иммунологии, руководимой профессором З.М. Михайловой. В 60-70 гг. были получены приоритетные результаты по обнаружению иммунных комплексов в ткани почек при гломерулонефрите у детей. Л.А. Туманова впервые у детей количественно исследовала отложение иммуноглобулинов в ткани почек, полученной путем биопсии, внедрив таким образом метод иммунофлуоресценции в отечественной нефрологии. Благодаря внедрению этого метода, не только уточнялись терминология и классификация гломерулонефритов, но и выделялись новые клинические формы этой болезни. Так, впервые в отечественной нефрологии была описана IgА-нефропатия, выделенная из гематурических гломерулонефритов французским исследователем Берже. Первенство в описании этой формы гломерулонефрита в России принадлежит ученице В.И. Наумовой – А.Б. Канатбаевой. Первые в стране исследования роли лимфоцитов в развитии гломерулонефритов выполнены так же в нашей клинике А.Н. Ни совместно с Д.А. Торубаровой.
В настоящее время ведущая роль в развитии нефротического синдрома отводится дисфункции Т-лимфоцитов и хемокинам. Кроме того, доказано так же участие провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе и иммунокомплексных пролиферативных гломерулонефритов (Схема 3).
В нашей клинике под руководством профессора М.И. Баканова завершено исследование высоко чувствительного маркера активации моноцитарного звена клеточного иммунитета – пептида неоптерина. Исследование неоптерина имеет два преимущества – позволяет оценить суммарный эффект взаимодействия цитокинов, кроме того, неоптерин является биологически стабильным веществом, что позволяет определять его в биологических средах с высокой степенью надежности.
 
Широко используемое определение неоптерина при целом ряде болезней иммунного генеза, в том числе для диагностики отторжения трансплантированной почки, до настоящего времени не пользовалось вниманием нефрологов, специализирующихся на ведении пациентов с функционально компенсированными болезнями почек. Сотруднику нашей клиники доктору С.В. Дмитриенко удалось не только доказать участие неоптерина в развитии болезней почек и, прежде всего, в развитии разных форм гломерулонефритов, но и предположить просклеротическое действие этого белка. Предположение основано на выявлении наиболее высоких уровней неоптерина в крови детей с хронической почечной недостаточностью и максимально высокой экскреции неоптерина действующими нефронами у этих детей. Т.В. Вашурина, проведя под руководством Т.Б. Сенцовой одновременные исследования про- и противовоспалительных цитокинов, а так же адгезивных молекул, выявила особенности наиболее тяжелого типа гломерулонефрита – мембранопролиферативного – заключающиеся в одновременном максимально выраженном повышении продукции фактора некроза опухоли альфа (TNFальфа) и трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF бета1). Доказано, что ТGF бета1 нарастает в крови у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом – прогрессирующей формой нефротического синдрома, это нарастание продолжается с течением времени и может служить маркером процесса склерозирования почечной ткани.
Впервые обнаруженное снижение противовоспалительного IL-10 при рецидивирующем нефротическом синдроме, сохраняющееся даже при достижении клинико-лабораторной ремиссии, наряду с сохраняющимся высоким уровнем провоспалительных цитокинов – прежде всего TNFальфа и IL-1, подтверждают необходимость длительных курсов кортикостероидной и другой иммуносупрессивной терапии, в том числе – поддерживающей. Кроме того, по предположению Т.В. Вашуриной, не исключается дефект генов, контролирующих продукцию IL-10 у этих больных. Следует считать исследования в этом направлении перспективными.
В настоящее время полагают, что дефекты в структуре генов имеют следствием не только развитие отдельных болезней, но могут проявиться в особенностях течения и эффективности терапии некоторых из них (Табл.3). Примерами могут служить мутации гена NPHS2, выражающиеся развитием стероидрезистентного нефротического синдрома не только в виде семейной формы, но и спорадических его случаев, а так же полиморфизм гена АПФ, DD генотип которого ассоциирован с прогрессированием болезней почек до стадии хронической почечной недостаточности. Кроме того, выявлена связь DD генотипа гена АПФ с эффективностью нефропротекторной терапии ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов.
Аспиранту Ж.П. Шарновой, под руководством А.Н. Цыгина и при участии В.Г. Пинелиса, удалось выявить связь между полиморфизмом гена АПФ и прогрессированием нефротического синдрома – у детей с хронической почечной недостаточностью, развившейся в результате нефротического синдрома, достоверно преобладал DD генотип. Результаты этих исследований позволяют считать обнаружение DD генотипа гена АПФ маркером прогрессирования нефротического синдрома.
В настоящее время в нашей клинике под руководством А.Н. Цыгина, совместно с лабораторией мембранологии с группой генетических исследований, начаты исследования гена подоцина при стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей. Первые результаты заключаются в установлении мутаций, позволивших диагносцировать семейный аутосомно-рецессивный нефротический синдром при неэффективности других диагностических тестов.
Важнейшим регулятором объема и электролитного состава внутренней среды организма является, как известно, ренин-ангиотензин-альдостероновая система – РААС (Схема 4).
Таблица 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БОЛЕЗНЕЙ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ
Возникшее в результате отложения иммунных комплексов и воздействия цитокинов нарушение проницаемости клубочкового фильтра приводит к протеинурии и связанной с ней гипопротеинемии, что чревато уменьшением объема внутрисосудистой жидкости. В ответ на угрозу снижения объема циркулирующей крови активируется РААС с повышением продукции ангиотензина II и альдостерона, что в свою очередь может сопровождаться развитием таких клинических симптомов как артериальная гипертензия и задержку натрия. Известно, что ангиотензин II обладает мощным антинатрийуретическим, вазоконстрикторным и пролиферативным действием. Будучи молодым сотрудником нефрологического отделения, выполняя кандидатскую диссертацию под руководством профессора Х.М. Маркова, А.Н. Цыгин доказал причастность к развитию этих синдромов изменений в соотношениях простагландинов и увеличения продукции тромбоксана. Простаноиды относятся к классу аутокоидных субстанций – веществ, осуществляющих регуляцию физиологических процессов локально, в месте их синтеза. Известно, что почки способны синтезировать все основные типы простаноидов. Простациклин и тромбоксан оказывают регуляторное влияние на сосудистый тонус, первый вызывает вазодилятацию, второй – вазоконстрикцию. Взаимодействие простагландинов оказывает влияние на тонус артериол и гломерулярную гемодинамику. В экспериментальных работах показано влияние тромбоксана на гломерулярную проницаемость с развитием протеинурии. Синтез простаноидов в почках регулируется с участием ряда стимуляторов, в том числе – ангиотензина II. А.Н. Цыгину удалось продемонстрировать активацию РААС как у стероидчувствительных, так и у стероидрезистентных больных с нефротическим синдромом. Наблюдения за экскрецией тромбоксана с мочой в разные стадии нефротического синдрома дали основания полагать, что тромбоксан является интраренальным медиатором протеинурии. Обнаружено так же повышение уровня АДГ, более выраженное у стероидчувствительных пациентов, что подтверждало наличие у этих больных гиповолемии. Эти исследования явились обоснованием для применения у детей с нефротическим синдромом препаратов, ингибирующих действие ангиотензина II. Ученики А.Н. Цыгина, продолжая это научное направление, выявили различия в формировании отечного синдрома между стероидчувствительными и стероидрезистентными больными. Исследованиями Т.Е. Панкратенко были подтверждены различия внутрисосудистых объемов при развитии отеков между этими больными. Впервые в отечественную нефрологию было введено понятие "стабилизации отека", наблюдающейся у категории тяжелых больных с нефротическим синдромом, резистентных не только к стероидной терапии, но и к диуретической. Был предложен метод диагностики такого стабилизированного отека. Метод, позволяющий оценить объем внутрисосудистой жидкости и с учетом этой информации определить целесообразность и характер диуретической терапии, заключается в простом определении соотношения экскретируемых с мочой электролитов. В этой же работе апробированы эхографические способы оценки объема циркулирующей крови. Совместно с лабораторией ультразвуковой диагностики выполнена так же работа, позволившая установить характер гипертрофии миокарда у детей с артериальной гипертензией, развившейся в результате болезней почек. Проведенное классифицирование гипертрофии миокарда у детей с ренальной артериальной гипертензией позволило дать рекомендации по дифференцированной гипотензивной терапии. Продолжаются начатые в 90-е гг., совместно с лабораторией патофизиологии по инициативе и под руководством профессора Х.М. Маркова, исследования роли оксида азота в патогенезе болезней почек и в патогенезе артериальной гипертензии, в том числе. В настоящее время оксид азота рассматривается как фактор, участвующий в осуществлении функции нормального эндотелия (Схема 5). В то время как в физиологических условиях оксид азота обладает вазодилатирующей/ антипролиферативной/антитромботической/антикоагулянтной активностью,
представления о его роли в патологии почек не столь однозначны. Впервые в клинических условиях удалось продемонстрировать "доза-зависимый" эффект оксида азота, ранее известный только в эксперименте (А.Г. Кучеренко, Т.В. Маргиева ).
В целом, повышение оксида азота в крови скорее прогностически благоприятно, о чем свидетельствует заметное его повышение у детей с благоприятно текущими гематурическими гломерулонефритами. Но максимально выраженное повышение его продукции, возможно, выражается в фиброзировании почечной ткани. Примером явилось повышение NO у детей с нефротическим синдромом, обусловленным фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Для гломерулонефритов, проявляющихся, наряду с нефротическим синдромом и гематурией, присоединением артериальной гипертензии, повышение оксида азота оказалось нехарактерным, что связано, вероятно, с большим повреждением эндотелия и подавлением активности эндотелиальной NO-синтазы (NOS) при этих формах гломерулонефрита.
Практически не исследовался при болезнях почек субстрат оксида азота – L-аргинин. Есть основания предполагать потерю аминокислот с мочой при патологии почек. Кроме того, перспективным продолжением исследований роли оксида азота в патологии почек является изучение NOS. Известно, что синтез оксида азота осуществляется с участием двух форм синтаз – конститутивной и индуцибельной, локализация и функции которых различаются. В лаборатории патофизиологии в исследованиях in vitro было показано, что добавление нитропруссида натрия к образцам крови больных гломерулонефритом приводило к значительному ускорению времени лизиса сгустка у пациентов с исходно замедленным временем лизиса сгустка. При исходно нормальных значениях свертывания крови добавление нитропруссида натрия не меняло скорость лизиса сгустка. Удалось выявить тесную связь между уровнем оксида азота и показателями свертывающей системы крови у детей с гломерулонефритами без артериальной гипертензии, в то время как эта связь нарушена при ренальной артериальной гипертензии. Полученные факты подтверждают роль оксида азота в качестве маркера эндотелиальной дисфункции. Известно, что в настоящее время эндотелий рассматривается как важный регулятор многих физиологических процессов, а дисфункция эндотелия играет существенную роль в патогенезе гломерулонефритов и его отдельных синдромов. С этой точки зрения, продолжение исследований оксида азота при разных иммуно-морфологических формах гломерулонефритов может расширить существующие представления об их патогенезе.
Синдром гематурии, как правило, не угрожает жизни и не влияет на самочувствие больного. Однако, он встречается столь часто, что механизм появления эритроцитов в моче, как и дифференциальная диагностика синдрома гематурии, постоянно обсуждаются. В нефрологическом отделении О.В. Комаровой апробирована и внедрена методика определения дисморфных эритроцитов – эритроцитов с измененной формой. В наблюдениях, проведенных в отделении, доказано, что появление дисморфных эритроцитов в количестве, превышающем 50%, означает их гломерулярное происхождение. Результаты верифицированы методом биопсии почки. Показано, что определение дисморфизма эритроцитов является скрининговой методикой и может служить отправной точкой в алгоритме диагностики больных с синдромом гематурии.
Нефрологическое отделение было первым педиатрическим отделением в стране, где была применена чрескожная пункционная биопсия почки. Внедрение этого метода позволяет многие годы не только точно диагносцировать болезни почек и соответственно правильно подбирать лечение, но и развивать одно из важных направлений в нефрологии – исследовать клинико-морфологические параллели при гломерулонефритах. Сопоставления клинико-лабораторных проявлений гломерулонефритов и морфологических изменений в ткани почек легли в основу классификации гломерулонефритов у детей, которой все еще можно пользоваться в учреждениях, где нет возможности провести биопсию почки. Кроме того, применение биопсии позволяет получить представление о структуре почечной патологии и сопоставить ее с распределением болезней почек в мире (Рис.2). Известно, что в 60 – 70 гг. преобладали больные с мембрано-пролиферативным гломерулонефритом, клинически проявляющимся так называемой смешанной формой гломерулонефрита. Эта форма выражается нефротическим синдромом, как правило, стероидрезистентным, в сочетании с гематурией и артериальной гипертензией. В настоящее время структура нефротического синдрома изменилась в сторону нарастания доли больных с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, являющимся чаще всего основой стероидрезистентного нефротического синдрома. Применение иммунофлуоресценции и электронной микроскопии позволяет подтверждать диагноз иммунокомплексного гломерулонефрита, наряду с IgА-нефропатией, диагноз которой невозможен без иммунофлуоресцентного исследования, выделяются IgМ-нефропатия и стал возможен диагноз таких состояний как С3-нефропатия, гилусная нефропатия. Кроме того, возможна верификация диагноза наследственного нефрита методом электронной микроскопии, болезни тонких базальных мембран, оценка состояния подоцитов в диагностически сложных случаях болезней, проявляющихся изолированной протеинурией. В последние годы повторные биопсии проводятся в нашей клинике с целью мониторинга у пациентов, получающих сандиммун-неорал.
Анализ распределения разных морфологических типов гломерулонефритов позволил выявить возрастные особенности этого распределения. Введение повторных биопсий – заслуга А.Н. Цыгина, с внедрением этой практики открываются перспективы изучения лекарственного патоморфоза гломерулонефритов и возможности пересмотреть многие терапевтические позиции, а так же существенно обогатить существующие представления о механизмах и течении прогрессирующих болезней почек. В этой связи нельзя не вспомнить, что первые исследования состава экстрацеллюлярного почечного матрикса в биоптате у детей были проведены в нашей клинике Т. В. Гозалишвили.
Этими исследованиями было установлено значение гиперпродукции интерстициального коллагена III типа в прогрессировании гломерулонефритов и было высказано предположение об изменении функции мезангиальных клеток в условиях патологии.
Одним из приоритетных направлений было изучение изменений тубулоинтерстициальных структур при гломерулонефритах у детей (Схема 6). Первые работы выполнены под руководством М.Я. Ратнер и заключались в распознавании этих структурных повреждений клиническими и лабораторными методами с последующим подтверждением с помощью биопсии. В качестве диагностических методов были апробированы функциональные пробы, характер протеинурии (гломерулярный или тубулярный), исследование ферментов в моче, экскреция отдельных белков. Была установлена частота встречаемости тубулоинтерстициальных изменений при разных типах гломерулонефритов, тубулоинтерстициальные изменения, сопутствующие гломерулонефритам, были классифицированы по степени выраженности с учетом их распространенности, изучено их влияние на течение гломерулонефрита, его исход, на эффективность терапии. Получены приоритетные результаты – доказано влияние наличия тубулоинтерстициальных изменений на прогрессирование гломерулонефрита и впервые показано их влияние на выживаемость больных с гломерулонефритом. В продолжение этого направления О.В. Чумаковой и Н.Н. Картамышевой исследованы механизмы вовлечения тубулоинтерстициального аппарата в патологический процесс при гломерулонефритах. Исследования увенчались созданием собственной гипотезы патогенеза тубулоинтерстициальных изменений. Факторами, участвующими в повреждении тубулоинтерстициальных структур, являются гамма--интерферон (гамма-IF), фактор некроза опухолей альфа (TNFальфа), интерлейкины - 6 и 8 (IL-6, IL-8), оказывающие провоспалительное действие. Ключевым медиатором склероза оказался трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-бета1).
Впервые установлено участие в патогенезе тубулоинтерстициальных изменений хемотаксического для моноцитов белка-1 (MCP-1). С другой стороны, показано нарастание продукции противовоспалительного интерлейкина-10 в качестве компенсаторной составляющей развития тубулоинтерстициального компонента на его ранних этапах.
Диагностика пиелонефрита и рефлюкс-нефропатии улучшена за счет внедрения известных, но мало распространенных в педиатрии методов радиоизотопной нефросцинтиграфии. В отечественной, как и в мировой нефрологической практике, имеются большие разногласия в терминологии и терапевтических подходах при инфекции мочевыводящих путей. Большое практическое значение поэтому имеют разработанные в клинике рекомендации по инфекции мочевыводящих путей. Совместно с лабораторией ультразвуковых исследований проведены массовые обследования школьников, позволившие выявить в 11% ранее не зарегистрированные болезни почек и мочевыводящих путей (И.В. Дворяковский, И.С. Мавричева). Специальное внимание при этом было уделено наиболее частой при эхографии находке – пиелоэктазиям. Удалось установить семейный характер пиелоэктазий и проследить их течение в зависимости от степени пиелоэктазии. Учитывая возможность внутриутробного развития рефлюкс-нефропатии, целесообразно продолжение этих исследований в других возрастных группах и в период внутриутробного развития.
Известно, что нейрогенная дисфункция мочевого пузыря является одним из ведущих факторов риска развития вторичного хронического пиелонефрита с прогрессированием до стадии хронической почечной недостаточности. Практически важные исследования проведены совместно с институтом курортологии по применению интерференционных токов при этой патологии (Е.В. Новикова).
Доказано влияние повышенного содержания свинца и ртути в окружающей среде не только на распространенность болезней почек, но и на состояние паренхимы почек условно здоровых детей. При этом установлены конкретные концентрации свинца в моче, при которых повреждается паренхима почек, и предложены методы раннего выявления этого повреждения (М.В. Нежданова).
В клинике А.Н. Сикачевым внедрен метод суточного мониторирования артериального давления, использование которого дало возможность улучшить диагностику ренальной артериальной гипертензии, определить факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений при болезнях почек, разработать дифференцированные показания к назначению современных гипотензивных препаратов.
Нефрологическая клиника была всегда первой в применении новых методов терапии, разработанных в мире, особенно в лечении гломерулонефритов. В 60 – 70 гг. для лечения нефротического синдрома применяли преднизолон в дозах, которые в настоящее время считаются стандартными, при неэффективности преднизолона или стероидзависимости использовались цитостатики, так же в стандартном режиме. М.Я. Ратнер была первой, применившей эти протоколы для лечения нефротического синдрома у детей. Затем четырехкомпонентная терапия впервые в отечественной педиатрии была применена В.И. Наумовой, под ее руководством начата пульс-терапия сверхвысокими дозами метилпреднизолона. В настоящее время в клинике, наряду с этими методами, применяются сандиммун-неорал и селлсепт. Клиника первой в отечественной консервативной нефрологии применила мофетила микофенолят (селлсепт), протоколы Mendoza и Valdo (Рис.3).
Разработаны дифференцированные показания к терапии стероидчувствительного и стероидрезистентного нефротического синдрома, обусловленного разными морфологическими типами гломерулонефритов.
Совместно с отделением реанимации были успешно применены экстракорпоральные методы лечения – плазмаферез, гемосорбция, которые
в дальнейшем, по объективным причинам не получили распространения (Д.А. Маткеримов). До настоящего времени продолжаются разногласия по вопросам диетотерапии болезней почек. В нашей клинике впервые, совместно с лабораторией питания, теоретически обоснованы, разработаны и внедрены диеты, реально замедляющие прогрессирование болезней почек и ускоряющие наступление ремиссии при некоторых из них (К.С. Ладодо, Е.К. Кутафина). В свое время было выполнено несколько кандидатских диссертаций по исследованию свертывающей системы и фибринолиза при болезнях почек, которые позволили обосновать целесообразность антикоагулянтной и антиагрегантной терапии при гломерулонефритах. Наиболее существенными результатами этих исследований явилось установление системной гиперкоагуляции и снижения фибринолиза при формах гломерулонефрита, проявляющихся нефротическим синдромом, а так же обнаружение локальной гиперкоагуляции с отложением фибрина в почечной ткани. В настоящее время в клинике проводятся наблюдения по эффективности низкомолекулярных гепаринов.
Левамизол, довольно широко применяемый в настоящее время в мире для лечения нефротического синдрома, применен был в нашей клинике в 70 гг.
Впервые применены ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АПФ с гипотензивной, а так же с антипротеинурической и ренопротекторной целью. Это направление начинал и продолжает развивать А.Н. Цыгин, который внедрил так же применение пролонгированных блокаторов кальциевых каналов и селективных бета--адреноблокаторов длительного действия для лечения ренальной артериальной гипертензии у детей. На основании исследований объемов циркулирующей крови у детей с нефротическим отеком разработаны дифференцированные показания к диуретической терапии, в том числе – к назначению альбумина.
Отдельным направлением всегда было изучение осложнений гломерулонефритов в условиях иммуносупрессивной терапии, при этом наибольшее внимание уделялось осложнениям со стороны костной системы и желудочно-кишечного тракта, как наиболее частым и тяжелым. Еще более 30 лет назад были изучены патогенетические основы остеопатий при болезнях почек, включая нефротический синдром, ренальные тубулопатии, хроническую почечную недостаточность, развившуюся как в результате гломерулярных болезней, так и болезней почек с преимущественным поражением тубулонтерстициального аппарата (А.Р. Раупов, Ф.И. Руснак).
В настоящее время Н.Н. Картамышева продолжает исследования, начатые под руководством Л.А. Щеплягиной и О.В. Чумаковой в отделении остеопороза, по изучению патогенеза остеопении у детей с гломерулонефритом в условиях разных видов иммуносупрессивной терапии. Еще в 70 гг. в нашей клинике Н.З. Зокировым были выполнены исследования роли Helicobacter pylori в развитии поражений желудочно-кишечного тракта у детей с гломерулонефритом, леченных преднизолоном и алкилирующими препаратами. На основании этих исследований были предложены рациональные методы терапии для этой категории больных, включая эрадикацию Helicobacter pylori. Совместно с лабораторией ультразвуковых исследований в нашей клинике были предложены эхографические критерии диагноза панкреатита у детей с нефротическим синдромом, получавших иммуносупрессивную терапию (К.Д. Герасудис).
Хорошо известно, что терапия стероидами сопровождается лейкоцитозом со сдвигом формулы крови влево. Этот факт существенно затрудняет диагностику бактериального воспаления у больных, у которых она и так трудна, в связи с тем, что в условиях терапии преднизолоном отсутствуют типичные признаки воспаления, в том числе пневмонии, перитонита – осложнений, свойственных персистирующему нефротическому синдрому и ответственных за летальный исход у части пациентов. В связи с этим важное практическое значение имели исследования, выполненные О.В. Комаровой, установившие конкретные степени лейкоцитоза, сопутствующего кортикостероидной терапии, как стандартной, так и пульсовым введениям.
Под руководством О.В. Чумаковой выполнены исследования функций щитовидной железы, надпочечников, а так же уровня половых гормонов у детей с гломерулонефритами в условиях разных видов иммуносупрессивной терапии (У.Н. Клочкова). Исследовано так же влияние иммуносупрессивной и диуретической терапии на экскрецию солей слабых органических кислот с мочой (Л.А. Сильверстова).
Первые исследования по выживаемости детей с разными формами гломерулонефритов выполнены так же в нашей клинике (М.И. Исаева). Они важны, поскольку не только дают информацию о прогнозе каждой из форм, но и, учитывая длительно существующие разногласия о целесообразности иммуносупрессивной терапии при некоторых прогрессирующих формах, доказали безусловную необходимость этой терапии. Кроме того, изучение выживаемости детей с гломерулонефритом позволило выявить основные иммунные и неиммунные факторы прогрессирования ,некоторые из которых оказались общими для всех форм гломерулонефритов. В настоящее время назрела необходимость повторения подобного анализа в условиях новых видов терапии, применяемых в клинике, с учетом новых методических возможностей.
Наряду с совершенствованием иммуносупрессивной терапии (разработка новых комбинаций сочетанного применения нескольких препаратов, увеличение доз, удлинение курсов лечения), в мировой литературе обсуждается целесообразность так называемой локальной иммуносупрессии у больных гломерулонефритом, направленной на изменение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов путем введения антител против отдельных цитокинов, а так же ингибиторов или антагонистов хемокиновых рецепторов.
Наиболее перспективными научными направлениями являются:
- Изучение структуры и полиморфизма генов, ответственных за развитие и течение болезней почек.
- Изучение механизмов развития и возможностей коррекции синдромов, развивающихся при хронической почечной недостаточности у детей, в том числе в условиях терапии гемодиализом и после трансплантации почки.
- Изучение механизмов прогрессирования разных форм гломерулонефритов, со специальным вниманием к системе хемокинов, эндотелиальной дисфункции, с целью обоснования новых терапевтических подходов, включая поиск способов замедления прогрессирования при разных клинико-морфологических вариантах болезни. Апробация новейших методов лечения, включая локальную иммуносупрессию.
- Исследование механизмов возникновения и прогрессирования рефлюкс-нефропатии, возможностей ее предупреждения. Разработка методов профилактики рецидивов инфекции мочевыводящей системы.
- Изучение подоцитарных белков, включая их продукцию, взаимодействие, генную регуляцию этих процессов, роль в развитии протеинурии и в прогрессировании гломерулонефритов и, возможно, других прогрессирующих болезней почек. Выяснение влияния лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время в нефрологической клинике, на состояние белков, входящих в состав клубочкового фильтра.
- Изучение лекарственного патоморфоза болезней почек, в том числе методом повторных биопсий почки.
- Изучение механизмов развития отдельных синдромов при болезнях почек, как давно известных, так называемых "больших синдромов" (нефротический, артериальной гипертензии и т.д.), так и относительно недавно выделенных (гипероксалемии, гипергомоцистеинемии, эндотелиальной дисфункции), их участия в прогрессировании болезней почек с целью разработки методов их коррекции.
- Изучение выживаемости детей с болезнями почек в условиях современной терапии с учетом качества жизни, включая сравнительные исследования влияния на качество жизни разных видов терапии, в том числе гемодиализа и трансплантации почки.
В заключение можно сказать, что открытие в НЦЗД РАМН отделения гемодиализа способствует дальнейшему развитию нефрологии на качественно новом уровне, следствием которого, несомненно, будут приоритетные результаты научных исследований.
Профессор, докт.мед. наук Т.В. СЕРГЕЕВА
НЦЗД РАМН, Москва
