Бочарникова Анна Викторовна
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ФИБРИЛЛЯРНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА
/14.03.02 – патологическая анатомия/
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2013
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, Лауреат Государственной премии СССР, профессор Варшавский Владимир Анатольевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России Зайратьянц Олег Вадимович
доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии педиатрического факультета №1 ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Минздрава России Леонова Людмила Васильевна
Ведущая организация:
ФГБУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» РАМН
Защита диссертации состоится «19» ноября 2013 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.01 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 117418, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.
Автореферат разослан «__» _________________ 2013 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Салтыков Борис Борисович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Фибриллярный гломерулонефрит (ФГН) – редкая морфологическая форма гломерулярных болезней, составляющая по разным оценкам от 0,6% до 1,2% известных форм гломерулопатий. Морфологическим субстратом ФГН является иммунокомплексное воспаление клубочков, сопровождающееся формированием внеклеточных «фибриллярных» депозитов. Впервые ФГН описан E. Rosenmann и M. Eliakim в 1977 г., у 45 летней женщины страдавшей нефротическим синдромом и хронической почечной недостаточностью. При электронной микроскопии материала почки были обнаружены внеклеточные депозиты хаотично переплетающихся «фибрилл», диаметром 10-12 нм. Окраска конго-красным отрицательная.
В 1980 г. M. Schwartz и E. Lewis описали схожее наблюдение ГН, у мужчины с нефротическим синдромом. При электронной микроскопии почечного клубочка были обнаружены внеклеточные депозиты представленные микротрубочками диаметром более 30 нм, уложенными в параллельные пучки. Авторы назвали данную патологию «иммунотактоидной гломерулопатией» (ИТН).
Длительное время ФГН и ИТН рассматривали как одну нозологическую форму. В «Классификацию гломерулярных болезней» (ВОЗ, 1995г.) оба заболевания вошли под единой рубрикой «Фибриллярный ГН (иммунотактоидная нефропатия)».
При подробном исследовании ФГН и ИТН были обнаружены существенные морфологические, клинические и прогностические различия заболеваний. Поэтому в современных руководствах ФГН уже рассматривается как самостоятельное заболевание [A. Fogo, 2012г.]
Трудности морфологической диагностики ФГН носят объективный характер. При рутинном гистологическом и иммуноморфологическом исследовании диагностировать ФГН невозможно, для этого необходимо применение метода электронной микроскопии, который позволяет обнаружить специфический признак заболевания – внеклеточные отложения хаотично переплетающихся микротубул диаметром от 7 до 28 нм. При световой микроскопии заподозрить микротубулярные депозиты в клубочке можно при окрашивании среза нитратом серебра, т.к. микротубулы не воспринимают Ag2+ создается впечатление, что базальная мембрана клубочка «изъедена молью». Иммунофлуоресцентное исследование при ФГН в значительной мере не специфично.
Этиология ФГН неизвестна, патогенез не изучен и, как следствие, нет единой обоснованной тактики лечения. В 1992 году G. Yang при помощи иммуноэлектронной микроскопии выявил наличие поликлонального IgG, C3 компонента комплемента и P-компонента амилоида в отдельных микротубулярных структурах. Точный состав микротубул при ФГН не известен. Определение состава депозитов позволит, выработать эффективную, патогенетически обоснованную терапию заболевания.
В норме микротрубочки являются обычным компонентом клеток эукариот. Существует ряд веществ, которые стабилизирующее влияют на полимеризацию тубулина, что приводит к образованию аномальных трубочек (диаметром до 20 нм), не способных к разборке. В клетке их накапливается большое количество, при этом полностью нарушается процесс деления и клетка гибнет. Не известно, может ли тубулин входить в состав микротубулярных депозитов при ФГН.
Несмотря на применение современных методов лечения, исход ФГН неблагоприятен. В течение 5 лет у половины больных ФГН развивается тяжелая хроническая почечная недостаточность, которая требует проведения диализа и является непосредственной причиной смерти больных [A.Fogo, 1993г.; S.Nasr, 2011г.]. У исследователей нет единого мнения о механизмах почечной недостаточности при ФГН. Известно, что в основе прогрессирования нефропатий любой природы лежит процесс фиброза, развивающийся как в самом клубочке, так и в интерстиции, который рассматривается как морфологический субстрат хронической почечной недостаточности [Мухин Н.А., 2009]. Одной из молекулярных основ фиброза является дисбаланс в системе матриксных металлопротеиназ (ММП)/ тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП), приводящий к избыточному накоплению внеклеточного матрикса. Изучение системы ММП/ТИМП при ФГН – важный аспект в понимании механизмов прогрессирования ФГН.
Все вышеперечисленное делает актуальным детальное изучение морфологии, иммуноморфологии, ультраструктуры и клиники ФГН.
Цель исследования
Изучить морфологическую, иммуногистохимическую, ультраструктурную и клиническую характеристику ФГН.
Задачи исследования
Уточнить и систематизировать критерии гистологической, иммуноморфологической и ультраструктурной диагностики ФГН.
Определить возможности и ограничения методов световой, иммунофлуоресцентной и электронной микроскопии в морфологической диагностике ФГН.
Охарактеризовать варианты клинического течения ФГН.
Изучить участие белка тубулина в образовании микротубулярных депозитов при ФГН и найти особенности патогенеза заболевания
Изучить уровень экспрессии ММП-2, ММП-3, ТИМП-2 при ФГН