Определение. Хронический гломерулонефрит (ХГН) - это гене- тически обусловленное иммунно-опосредованное воспаление клубоч- ков почек с последующим вовлечением в патологический процесс всех почечных структур и развитием почечной недостаточности. История вопроса. Первые системные клинико-морфологические представления о гломерулонефрите сложились на рубеже 19 - 20 столетия, благода- ря работам Р. Брайта (1827), В. Фольгарда и Т. Фара (1914), С. П. Боткина и его учеников. ХГН, как диффузное паренхиматозное воспаление ткани почек, характеризовался по Фольгарду обязательным повышением кровяного давления, а также тремя стадиями в своем течении: острой и хро- нической без почечной недостаточности и, наконец, конечной ста- дией с почечной недостаточностью. Работы Говертса, Герарда, Руби и других показали сложные взаимоотношения клубочковых и канальцевых поражений, изменений почечного кровотока в патогенезе ХГН. В 1949 г. Руби, используя современный метод клиренса, смог непосредственно обнаружить увеличенный кровоток в почках при нефрите у человека. В работах Шика и фон Пиркетта подчеркивался аллергический генез нефрита. Масуги в 1934 г.удалось иммунологическим путем создать эк- спериментальную модель гломерулонефрита, которую долгие годы считали полностью идентичной нефриту у человека. В настоящее время все разновидности экспериментального нефрита относят к антительным, а удовлетворительная иммунокомплексная модель до сих пор не создана. В 1950 году Кунс и Каплан создали метод обнаружения анти- генов и антител с помощью маркировки флуоресцентными красителя- ми, а Ланге с соавторами обнаружили антигены стрептококков на базальной мембране клубочков. В развитие современной нефрологии значительный вклад внес- ли Ч. Камерон, П. Кинкайд-Смит, а также Е.М. Тареев, И.Е. Таре- ева, В.В. Серов, М.Я. Ратнер, С.И. Рябов и другие отечественные ученые. Этиология. Конкретные причины возникновения ХГН до сих пор не выяснены окончательно, однако, важная роль экзогенной и/или эндогенной антигенной нагрузки несомненна. Среди экзогеннных антигенов выделяют инфекционные и неинфекционные. В ряду инфекционных факторов особого внимания заслуживают вирусы: цитомегаловирус, вирусы гепатита В, простого герпеса, инфекционного мононуклеоза - v. Epstein-Barr. Из микробных возбудителей описаны: стрептококк, белый ста- филококк, кишечная палочка, энтерококк, коринебактерии, тифоз- ная сальмонелла, диплококки, бледная трепонема. Тесная связь ГН с бактериальной инфекцией особенно очевидна при подостром ин- фекционном эндокардите, когда наблюдается регресс нефрита после антибактериальной терапии или оперативного лечения. Показана возможная антигенная роль грибов рода Candida, малярийного плазмодия, токсоплазмы, шистосомы. Среди неинфекционных антигенов наиболее важны: медикаменты, вакцины, сыворотки, яды, соли тяжелых металлов и др. При вторичных нефритах эндогенными антигенами являются: ядерный (СКВ), опухолевый, щитовидной железы и тиреоглобулин, иммуноглобулины. Патогенез. На сегодняшний день ведущей в патогенезе ХГН остается иммуновоспалительная концепция. Доказано непосредственное регулирующее влияние на течение иммунного ответа при ХГН антигенов HLA - системы, во многом оп- ределяющих как возможность возникновения заболевания, так и особенности его развития. Достоверно более часто, чем в популя- ции, у больных ХГН выявляются антигены HLA - AW19, B8, В14, В41. В патогенезе ХГН выделяют ряд основных механизмов прогрес- сирования, которые можно разделить на две группы: 1. Иммунные или иммуновоспалительные; 2. Неиммунные. Первые связаны с образованием иммунных комплексов "антиген -антитело" в присутствии комплемента. При этом происходит пас- сивный занос ИК в клубочек и их осаждение на ГБМ и в мезангии. Возможны реакции, обусловленные образованием антител к нормальным структурным компонентам клубочков или канальцев (ау- тоантител). Это вариант реакции циркулирующих антител с фикси- рованным антигеном самой базальной мембраны клубочка и развити- ем так называемого анти-ГБМ-антительного гломерулонефрита с типичными линейными депозитами. Особенно важны эффекторные реакции клеточного иммунитета, в которых участвуют сенсибилизированные лимфоциты и моноциты - макрофаги. В местах отложения иммунных комплексов или в местах их об- разования происходит активация системы комплемента, вероятно, по альтернативному пути - без участия факторов С2 и С4. Это приводит к образованию мембраноатакующего комплекса: С5b-C9 или полиС9, встраивающегося в базальные мембраны клеток и ГБМ и на- рушающего их проницаемость. У нейтрофилов и моноцитов имеются рецепторы к С3b, которые могут активировать эти клетки с последующим повреждением окру- жающих тканей. С5a и C3a, являющиеся анафилотоксинами, способствуют за- пуску местных процессов воспаления и влияют на микроциркуляцию в сосудистой системе клубочков. На передовом рубеже иммунологической защиты организма на- ходятся клетки системы мононуклеарных фагоцитов. Под влияние разнообразных патологических стимулов (антигены, ЦИК, продукты тромбоцитов, компоненты комплемента и др.) моноциты активируют- ся и выделяют в кровь широкий спектр биологически активных ве- ществ: ИЛ-1, ФНО, фибронектин и др. У больных ХГН отмечено нарушение грануломоноцитопоэза в костном мозге, приводящее к образованию функционально неполно- ценных моноцитов (макрофагов). В результате страдает антигенп- редставляющая, фагоцитарная, метаболическая функции моноцитов и развивается гиперпродукция указанных медиаторов. Основная часть ИЛ-1 выводится через почки, где его кон- центрация в 4-8 раз выше, чем в других тканях. Следовательно, независимо от места образования в организме ИЛ-1 может концент- рироваться в почечной ткани и вызывать целый комплекс реакций острого воспаления, активную пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию мезангиального матрикса. Нарушенные процессы взаимодействия клеток СМФ с клетками сосудистого эндотелия, тромбоцитами, фибробластами, лимфоцитами запускают каскад процессов вторичной альтерации, в частности, через активацию кининовой системы, изменение местного баланса регуляторов деятельности клубочков - тромбоксана А2 и его анта- гонистов - простагландинов Е2 и I2, образование избыточных ко- личеств лейкотриенов и других продуктов свободно-радикального окисления. Это приводит к нарушениям почечной гемодинамики, изменению состояния системы регуляции агрегатного состояния крови с раз- витием реологических нарушений, гиперкоагуляцией на фоне сни- женной активности системы фибринолиза и активации фибропласти- ческих процессов с развитием склерозирования нефронов. При ХГН в результате угнетения образования ИЛ-2 и/или его рецептора развивается снижение супрессорной функции Т-лимфоци- тов и ответная гиперпродукция иммуноглобулинов В-клетками. Сни- жение содержания ИЛ-2 в крови больных вследствие дефекта его образования Т-хелперами приводит к развитию патологических им- муновоспалительных реакций. На сегодняшний день механизмы прогрессирования ХГН связы- вают не только с непосредственным поражением гломерулярного ап- парата, но и с поражением интерстициального пространства (по механизму гиперчувствительности немедленного типа - через IgE). Дополнительным фактором аутоагрессии является повреждение ка- нальцев почек вследствие длительной протеинурии. Среди неиммуно-воспалительных механизмов прогрессирования ХГН особенно активно изучаются в современной нефрологии процес- сы гиперфильтрации. В соответствии с гипотезой Бреннера, по ме- ре прогрессирования поражения почек функцию склерозированных нефронов берут на себя оставшиеся, что приводит к гипертрофии клубочкового аппарата почек, системной гипертензии и другим из- менениям. В свою очередь, гиперфильтрация, выступая в роли до- полнительного фактора вторичной альтерации, повреждает клубоч- ки, способствуя их склерозированию. Системная артериальная гипертензия также ведет к прогрес- сированию склерозирующих процессов в почечной ткани, на что об- ращал внимание еще F.Volhard в 1923 году. На сегодняшний день в патогенезе гиперлипопротеидемии при ХГН рассматривается роль гипоальбуминемии, которая приводит к активизации синтеза липопротеидов в печени (преимущественно бо- гатых триглицеридами - низкой и очень низкой плотности). Мезангиальные клетки, аккумулирующие значительное коли- чество липидов, превращаются в так называемые "пенистые клет- ки", формирующие атероматозные бляшки в ткани почек. Основными предшественниками таких клеток являются мезангиальные макрофаги и гладкомышечные клетки сосудов почек. Существует прямая связь между переполнением мезангия липидами и гломерулярным склеро- зом, а также между концентрацией сывороточного холестерина и частотой гломерулярных повреждений. Четко прослежены отложения липидов в склерозированных клубочках больных ХГН. Гиперлипопротеидемия вызывает патологическую активацию ме- зангиальных макрофагов, что приводит к запуску иммунных меха- низмов гломерулонефрита, замыкая порочный круг. Все перечисленные механизмы, в конечном счете, приводят к развитию нефросклероза и возникновению хронической почечной не- достаточности (ХПН). Классификация. В.В. Серов, В.А. Варшавский (1978): По клиническим формам ХГН: - латентный - нефротический - гематурический - смешанный - гипертонический По морфологическим типам: - минимальные изменения - мембранозный - мезангиальный (мезангиопролиферативный, мезангиокапил- лярный, мезангиомембранозный, лобулярный) - пролиферативный (экстракапиллярный и интракапиллярный) - фибропластический (очаговый и диффузный) В.В. Серов, М.Я. Ратнер, В.А. Варшавский (1983): Нефритический тип ХГН: - максимально активный - активный - неактивный Нефротический тип ХГН Нефротическо-гипертонический тип ХГН Б.И. Шулутко (1990): Первичный ХГН Вторичный ХГН: - при диффузных заболеваниях соединительной ткани - при системных васкулитах - паранеопластический - при заболеваниях печени и др. Иммунокомплексный гломерулонефрит: - мезангиально-пролиферативный (в т.ч. IgA-нефропатия - болезнь Berger и острый ГН) - мебранозно-пролиферативный - мембранозный Антительный ГН: - быстропрогрессирующий (экстракапиллярный) - синдром Goodpasture - липоидный нефроз - очаговый гломерулосклероз (гломерулогиалиноз) - фибропластический ГН - неклассифицируемые варианты ГН Основные клинические формы ХГН: - изолированный мочевой синдром - гипертензионный синдром - нефротический синдром - смешанная форма (НС + АГ) Патоморфология. 1. МзПГН - характеризуется очаговой или диффузной пролифе- рацией мезангиальных клеток, накоплением мезангиального матрик- са, иммуноглобулинов, ЦИК и комплемента в мезангии. Болезнь Berger отличается избирательным отложением IgA. 2. МбПГН - наряду с мезангиальными изменениями выявляются иммунные депозиты в толще ГБМ и ее повреждение (утолщение, рас- щепление, фенестрация). 3. МбГН - диффузное генерализованное утолщение ГБМ, ее ши- повидные разрастания вокруг депозитов, деструкция всех отрост- ков подоцитов. 4. Липоидный нефроз - при световой микроскопии патологии не выявляется. При электронной микроскопии - дистрофия подоци- тов с деструкцией их отростков. 5. Очаговый гломерулосклероз - развитие гиалиноза юкстаме- дуллярных клубочков (быстро рецидивирует в пересаженной почке). 6. Фибропластический ГН - является исходом любой формы ГН, в основе его лежит тотальный прогрессирующий нефросклероз. Клиническая картина. Все морфологические формы ХГН могут проявляться ограниченным числом клинических синдромов: изолиро- ванный мочевой синдром (ИМС), гипертензионный синдром (АГ), нефротический синдром (НС), и смешанная форма (СФ). ИМС. Основные проявления - протеинурия ( > 0,2 и < 3,0 г/ут), гематурия (чаще - микрогематурия), лейкоцитурия, ци- линдрурия, возможна транзиторная артериальная гипертензия без морфологических изменений внутренних органов (миокард, глазное дно и т.д.). Необходимо отметить, что размеры повреждений ГБМ даже при самых активных вариантах ХГН намного меньше диаметра эритроцита с учетом его конформационных возможностей. Поэтому, основное место проникновения эритроцитов в мочу - перитубулярные капил- ляры, т.е. гематурия имеет капиллярно-канальцевое происхожде- ние. Это подтверждается наличием ранних воспалительно-дистрофи- ческих изменений перитубулярных капилляров при ХГН. Исключение составляют случаи некротических изменений в клубочках почки. При изучении протеинурии крайне важным является не только количественный, но и качественный состав белков в моче. В нор- мальной почке свободно фильтруются и реабсорбируются около 4 г/ сут низкомолекулярных белков: альбумины, фрагменты легких цепей Ig, микроглобулины, гормоны (вазопрессин, инсулин, глюкагон, АКТГ, паратгормон, гормон роста), лизоцим,некоторые ферменты. Появление в моче высокомолекулярных белков (глобулинов, транс- ферринов и т.п.) свидетельствует о грубой мембранной патологии. Исключение составляет белок Тамм-Хорсвалла (гликопротеин с мол. массой 7 млн. дальтон), секретируемый эпителием восходящей части петли Генле. В моче здоровых людей обнаруживается 30-60 мг/сут этого белка. Увеличение концентрации протеина и закисле- ние мочи при воспалении приводят к его агрегации с образованием геля, являющегося матриксом почечных циллиндров. Нефротический синдром. Это симптомокомплекс, включающий в себя последовательно развивающиеся признаки: массивную ( > 3,0- 3,5 г/сут) протеинурию, превышающую компенсаторные возможности организма; гипо- и диспротеинемию (с преобладанием гипоальбуми- немии); гипер- и дислипопротеидемию (с липидурией) и отеки. Гиперлипопротеидемия возникает в результате активизации синтеза липидов печенью (в ответ на гипоальбуминемию) и тормо- жения процессов липолиза (в первую очередь - в ткани почек). Отеки имеют смешанный генез - падение онкотического давле- ния плазмы крови, задержка натрия и воды в результате повышен- ного образования альдостерона. Гипертензионный синдром. Он включает в себя выраженное стойкое повышение артериального давления (как СД, так и ДД), резистентное к медикаментозной терапии; изменение сосудов глаз- ного дна (гипертоническая ангиопатия) с ухудшением зрения; признаками гипертрофии миокарда левого желудочка. Изменения в моче при данной форме носят умеренный характер и не являются определяющими. Смешанная форма ХГН. Определяется комбинацией нефротичес- кого синдрома с артериальной гипертензией, совмещая патологи- ческие признаки обеих форм. Наиболее благоприятный прогноз при ИМС, наишудшим отлича- ются варианты непрерывно рецидивирующего НС, а также сочетание НС и артериальной гипертензии (смешанная форма ХГН). Следует отметить, что большинство вариантов ХГН способны длительное время протекать практически бессимптомно. Более чем у половины больных патологические изменеиия в крови и моче, по- вышение АД обнаруживаются при случайных (профилактических) обс- ледованиях. Часто заболевание впервые диагностируется уже на стадии почечной недостаточности. Как поступать врачу , когда, не обладая набором необходимых диагностических методов, нельзя достоверно отличить ОГН от обострения ХГН и установить клинико- морфологический вариант последнего? Для подобной ситуации анг- лийским нефрологом Камероном в 1979 году был предложен термин "острый нефритический синдром". _Острый нефритический синдром . - клинически впервые возник- шие изменения в моче, а также отеки и гипертензия, связанные с заболеванием почек (без уточнения - острым или хроническим). В подобной ситуации больного незамедлительно следует направить в специализированный стационар, где, опираясь на современные мето- ды исследования (в т.ч. - морфологические), можно будет поста- вить правильный диагноз и выбрать тактику лечения. В зависимости от морфологического варианта течение ХГН имееет ряд особенностей. МзПГН - составляет 60-70% всех случаев ГН, является наибо- лее благоприятным, 10-летняя выживаемость достигает 90%. В кли- нической картине преобладает ИМС, у 10% - в сочетании с артери- альной гипертензией. У 10% больных описывается развитие НС, что вызывает определенную настороженность в плане недиагностирован- ной мембранной (или подоцитарной) патологии. Клинико-морфологи- ческая неоднородность МзПГН привела к выделению его вариантов по типу преобладающего в мезангиальных депозитах класса Ig: IgM, IgG, IgE, IgA (болезнь Берже) - нефропатии. МбГН - составляет около 2% всех случаев ГН, примерно у 70% пациентов характеризуется развитием НС, в 20% - ИМС. 10-летняя выживаемость, составляющая около 70- 85%, уменьшается практи- чески вдвое при сочетании с артериальной гипертензией. МбПГН - встречается у 20% больных ХГН, как правило, проте- кает тяжелее и труднее поддается терапии. 10-летняя выживае- мость при нем достигает лишь 50-60%. В клинической картине почти с равной частотой встречаются все синдромы. Липоидный нефроз - является причиной 70-80% всех случаев НС у детей и 10-20% у взрослых. Протеинурия чаще носит неселек- тивный характер, НС склонен к рецидивированию, несмотря на вы- раженный эффект стероидных гормонов. В 30% случаев у взрослых течение осложняется артериальной гипертензией. Очаговый гломерулосклероз - имеет наиболее неблагоприятный прогноз со сроком жизни до 5 лет, проявляется НС или ИМС. Рано развивается артериальная гипертензия, которая часто носит зло- качественный характер. Закономерным исходом всех вариантов ХГН является формиро- вание ХПН, чему активно способствует рецидивирование НС, присо- единение артериальной гипертензии, канальцевых поражений, высокая иммунологическая активность воспалительного процесса в ткани почек и развитие инфекционных осложнений на фоне вторич- ного иммунодефицита. Диагностика. Жалобы и выраженность клинических проявлений заболевания зависят от клинико-морфологического варианта ХГН, фазы (обострения или ремиссии), наличия или отсутствия ХПН, различных осложнений. Следует обратить внимание на различие ди- агностических симптомов: Пастернацкого и "поколачивания по по- ясничной области". Основными лабораторными критериями ХГН являются: - постоянная протеинурия (возможны колебания уровня протеинурии в течение суток); - постоянная гематурия (микро- или макро-); - снижение клубочковой фильтрации (постоянное - как приз- нак ХПН, преходящее - при обострении заболевания); - наличие гиперфильтрации (по результатам пробы с белковой нагрузкой); - падение клиренса эндогенного креатинина (мочевины, моче- вой кислоты, МСМ, электролитов) и уменьшение суточной экскреции этих веществ; - нарушение ацидо- и аммониогенеза; - снижение относительной плотности мочи; - появление при обострении ХГН преходящей азотемии (рост креатинина, мочевины), дисэлектролитемии; - иммунологические нарушения: повышение ЦИК, иммуноглобу- линов, гамма-глобулинов, падение С3-фракции комплемента, сниже- ние абсолютного количества Т-супрессоров, угнетение функцио- нальной активности лимфоцитов (по РТМЛ) и фагоцитарной активности моноцитов (макрофагов), повышение концентрации в крови ИЛ-1, ФНО, фибронектина; - нарастание неселективности протеинурии, выявляемое при иммуноэлектрофорезе белков мочи; - симметричное нарушение функции почек при изотопной ре- нографии, изменения почечного кровотока по данным динамической сцинтиграфии; - морфологическое подтверждение диагноза ХГН при пункцион- ной биопсии почек; - появление и/или прогрессирование артериальной гипертен- зии, подтвержденное динамичеким наблюдением, данными тахоосцил- лографии; увеличение показателей общего периферического сопротивления (по результатам механокардиографии и интегральной реовазографии). Клинико-лабораторными критериями прогрессирования ХГН яв- ляются: - развитие НС; - возникновение и/или нарастание артериальной гипертензии, отеков, гематурии (с развитием макрогематурии); - увеличение суточной протеинурии (в 5 и > раз); - трансформация в более тяжелую клиническую форму; - прогрессирующее падение функции почек; - прогрессирование морфологических признаков воспаления в ткани почек (по данным повторной биопсии). Осложнения. При НС возможно развитие нефротического криза с циркуляторным коллапсом на фоне прогрессирующей гипопротеине- мии; ускоренное развитие атеросклероза и ИБС; инфекци- онных процессов (пневмонии, сепсиса и т.д.) на фоне вторичного иммунодефицита; гиперкоагуляционные тромбозы. При артериальной гипертензии - инфаркт, инсульт, сердечная недостаточность, сердечная астма, прогрессирующее нарушение зрения. Закономерным исходом ХГН является нефросклероз с развитием ХПН. Превые признаки необратимой азотемии появляются при гибели 60-70% всех нефронов. Дифференциальная диагностика. Основные клинико-лабораторные проявления ХГН (до развития ХПН) необходимо дифференцировать от острого гломерулонефрита, хронического интерстициального нефрита, хронического пиелонеф- рита, амилоидоза почек. При дифференциальной диагностике целесосбразно выделять ключевые симптомы: - связь с приемом лекарств (нефротропных ядов), наличие врожденных аномалий (в т.ч. микроаномалий) почек,стойкая гипос- тенурия - для ХИН; - лейкоцитурия, бактериурия (особенно с диагностически значимым микробным числом - 2х10 /мл), гипостенурия, деформации полостной системы - для хронического пиелонефрита; - связь с длительно текущим в организме (хроническим) вос- палением, особенно гнойным, высокая протеинурия с частым разви- тием НС, гепатолиенальный синдром, обнаружение амилоида в сли- зистых полости рта и кишки, ткани печени (при биопсии) - для амилоидоза; - постоянная протеинурия, гематурия, частое развитие ане- мии (как первого признака приближающейся ХПН), возникновение и прогрессирование артериальной гипертензии, отсутствие деформа- ций полостной системы и симметричный характер поражения почек - для ХГН; - детский и подростковый возраст больных, развитие заболе- вания по прошествии латентного периода после бактериальной (преимущественно - стрептококковой) инфекции, нарастание титра антител к стрептококку с развитием гипокомплементемии, циклич- ность развития, развитие спонтанной ремиссии заболевания, тран- зиторная гипертензия при отсутствии морфологических изменений в миокарде и на глазном дне - для ОГН. Особенно важное значение в дифференциальной диагностике данных заболеваний имеет морфологическое исследование нефроби- оптатов с обязательной окраской их на амилоид. Комплексная терапия ХГН. Современная комплексная терапия ХГН направлена на основные патогенетические механизмы развития и прогрессирования болезни, предупреждение развития обострений. Особенностями диеты у больных ХГН с сохраненной функцией почек являются: некоторое ограничение белка до 1-1,5 г/кг массы тела в сутки, поваренной соли - при АГ, ограничение соли и воды - при отечном синдроме. Общая калорийность должна достигать 3000-3500 кал/сут, рацион обогащается витаминами (С, рутином). Ограничиваются копчености, пряности, жирная и жареная пища. Необходимо помнить, что в положении "лежа" кровоток в поч- ках возрастает примерно вдвое, поэтому отдых в постели очень полезен нефрологическим больным. Среди препаратов патогенетической терапии ХГН, как иммуно- воспалительного процесса, предпочтение отдают цитостатикам (ЦС) и глюкокортикостероидам (ГКС). Цитостатические иммунодепрессанты подавляют биосинтетичес- кие реакции путем торможения синтеза нуклеиновых кислот (метот- рексат, азатиоприн, имуран), присоединения алкилирующих групп к ДНК клеток с разрушением молекулы и/или блокадой репликации (циклофосфан, хлорбутин, лейкеран). Отмечено влияние этих пре- паратов на функции клеток СМФ с подавлением выработки и сниже- нием активности ИЛ-1. При их применении наблюдается снижение дефицита ИЛ-2 в циркуляции , угнетение хемотаксиса нейтрофилов и активности их ферментативных реакций. В нефрологической практике наибольшее применение из препа- ратов этой группы нашел циклофосфан (циклофосфамид) - алкилиру- ющий цитостатик. Разработаны многочисленные схемы его примене- ния как в варианте монотерапии, так и комплексном лечении ХГН. Наиболее распространенный вариант: по 150-200 мг/сут - 2-3 раза /нед. до достижения курсовой дозы - 4-6 г. с последующим пере- ходом на поддерживающую терапию - 200 мг/нед. под контролем об- щего анализа крови. Общая длительность применения ЦС может дос- тигать 1-3 лет. Одним из наиболее перспективных подходов, особенно при вы- сокой активности процесса, развитии нефротического синдрома, неэффективности гормональной терапии считается использование сверхвысоких доз - "пульс-терапия" циклофосфаном (до 1000-1200 мг однократно в/в). Подобные введения можно, при необходимости, повторять с перерывами не менее месяца. В случае недостаточно выраженного эффекта традиционной те- рапии ХГН рекомендуется применение циклоспорина А (Ц-A) в ка- честве иммуносупрессивного агента. Ц-A (сандиммун) является в настоящее время основным имму- носупрессором, используемым при трансплантации органов. Препа- рат способен блокировать на ранних стадиях синтез и секрецию ИЛ -2 и других лимфокинов (макрофаг-активирующего фактора, гам- ма-интерферона, КСФ), предотвращая развитие иммуновоспалитель- ных реакций. Полагают, что препарат действует на ранние стадии лимфопо- эза, ингибируя транкрипцию мРНК лимфоцитов, их пролиферацию, созревание и секрецию медиаторов; Ц-A также ингибирует продук- цию антител к ДНК. Основными осложнениями ЦС терапии являются: цитопенический синдром (вплоть до развития агранулоцитоза), вторичный иммуно- дефицит с активизацией инфекционных процессов в организме, ток- сическое поражение печени, гастроинтестинальный синдром. ГКС (преднизолон, урбазон, метипред и др.) широко исполь- зуются в терапии ХГН. Препараты этой группы осуществляют тормо- жение захвата и распознавания антигена, блокируют синтез имму- ноглобулинов, в том числе - аутоантител, изменяют проницаемость клеточных мембран, оказывая выраженное противовоспалительное и десенсибилизирующее действие. Под влиянием стероидов значитель- но уменьшается проницаемость лизосомальных мембран, выход из клетки различных высокоактивных биологических веществ и протео- литических ферментов. Отмечено выраженное угнетающее действие стероидов на лим- фопоэз, торможение продукции и функциональной активности Т- и В -клеточного звена иммунитета. ГКС обладают способностью блоки- ровать образование различных интерлейкинов и ФНО, но одновре- менно сами способны при определенных условиях потенциировать дифференцировку В-лимфоцитов, действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6. Показано, что ГКС блокируют хемотаксис и поступление моно- нуклеарных лейкоцитов в почечные клубочки, синтез и секрецию ими ИЛ-1 и ФНО, усиливая опосредованно синтез мезангиальными клетками коллагена IV типа и увеличение продукции мезангиально- го матрикса в целом. ГКС повышают фибринолитическую активность крови, подавляют секрецию альдостерона, активизируют кининовую систему, улучшают внутрипочечную гемодинамику. Доза преднизолона составляет в среднем 1мг/кг массы те- ла/сут, распределяемая с учетом суточного ритма выработки эндо- геннных ГКС или назначаемая одномоментно - утром. Показаниями для ГКС являются: НС, ИМС с высокой протеинурией, значительная активность ХГН, липоидный нефроз. После достижения клинического эффекта переходят на поддерживающие дозировки (10-20 мг/сут) с возможным дальнейшим их снижением (вплоть до полной отмены пре- парата). Противопоказания: язвенная болезнь, диабет, высокая гипер- тензия, инфекционные процессы в организме (в т.ч. туберкулез), амилоидоз, выраженный нефросклероз с развитием ХПН. Высокой клинической эффективностью обладает применение "пульс-терапии" преднизолоном (метилпреднизолоном), позволяющей быстро достичь положительного результата при тяжелых формах за- болевания, избежать целого ряда побочных реакций: по 1000 мг/сут в/в в течение 3 суток подряд. Следует напомнить, что все варианты "пульс-терапии" прово- дятся на фоне сохранения ранее назначенных пероральных дозиро- вок как ЦС, так и ГКС. В настоящее время предложено большое число разнообразных схем сочетанного применения ГКС, ЦС, антикоагулянтов и антиаг- регантов в комплексной терапии ХГН в зависимости от клини- ко-морфологического варианта и степени активности заболевания. Схема Кинкайд-Смит: циклофосфан по 200 мг/сут через день + гепарин по 20000 Ед/сут + курантил по 300-600 мг/сут - в тече- ние 5 недель, далее отменяется гепарин и увеличивается интервал между введениями циклофосфана (с последующим переходом на под- держивающую дозу). В схеме М.Я. Ратнер к указанным препаратам добавляется преднизолон в суточной дозе 1мг/кг. Антикоагулянты в лечении ХГН используются как самостоя- тельный вид терапии, так и в комплексе с другими препаратами (чаще всего - иммунодепрессантами). Большинством клиницистов используется антикоагулянт прямо- го действия - гепарин (20-30 тысяч Ед/сут подкожно в течение 4- 5 недель). Гепарин необходимо вводить не реже 4 раз в сутки, чтобы избежать фазы реактивной гиперкоагуляции по окончании срока действия препарата (около 6 часов). Механизм его действия многогранен. Гепарин, помимо антико- агулянтного, оказывает гипотензивное, диуретическое и натрийу- ретическое действие, связанное с угнетением секреции альдосте- рона. Он обладает противовоспалительным и умеренным иммуносупрессивным действием: тормозит миграцию лейкоцитов, об- разование ИК, уменьшает количество циркулирующих антител, вли- яет на проницаемость ГБМ. Целесообразность назначения антикоагулянтов непрямого действия в комплексной терапии ХГН не доказана окончательно. В последнее время расширены показания к применению куран- тила у больных ХГН. Препарат подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов, обладает гипотензивнным действием и способностью стимулировать гемодинамику больных как в острой пробе , так и при длительной монотерапии. При длительном применении курантила значительно повышается синтез простагландинов класса Е в поч- ках, увеличивается эффективный почечный кровоток и клубочковая фильтрация, снижается сопротивление почечных сосудов. Значительным достоинством курантила (дипиридамола, персан- тина) является возможность его длительного применения (в т.ч. амбулаторно) и практическое отсутствие противопоказаний, кроме индивидуальной непереносимости. Дозировка курантила не должна быть менее 300-600 мг/сут (12-24 таблетки по 0,025), иначе не будет получен эффект препарата. Возможно применение трентала, агапурина, компламина, улуч- шающих внутрипочечную гемодинамику. Полезно начинать лечение этими препаратами в стационаре с их в/в введения, переходя за- тем на пероральный прием. Необходимо помнить о возможности раз- вития феномена "обкрадывания" у пациентов с ИБС и атеросклеро- тическими поражениями сосудов головного мозга. Синтетические препараты из группы 4-аминохинолина (дела- гил, плаквенил), обладающие умеренным иммуносупрессивным дейс- твием, в настоящее время ограничены в применении в практической нефрологии ввиду их недостаточной активности, отсроченности наступления эффекта и выраженности побочных реакций. В работах последних лет приведены данные о негативном вли- янии нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на фильтрационную функцию почек больных ХГН, что связано с угнете- нием образования ПГИ2 и ПГЕ2 в ткани почек. Показана необходи- мость дальнейшей разработки и внедрения в клиническую практику селективных ингибиторов синтеза тромбоксана, не влияющих на уровень почечных простагландинов. Получены первые данные о клинической эффективности у боль- ных с НС мембранотропных препаратов - задитена и интала, отно- сящихся к группе блокаторов кальциевых каналов, а также мембра- ностабилизатора из группы дифосфонатов - димефосфона. Наибольший положительный эффект применения интала и зади- тена наблюдался у больных с сохраненной чувствительностью к ГКС, что позволяло уменьшить дозировки или полностью отменить последние. Механизм действия связывается с блокадой продукции и секреции Ig E, влиянием на иммунологические реакции гиперчувс- твительности немедленного типа. Эффектами димефосфона считают стабилизацию клеточных мемб- ран Т-лимфоцитов, влияние на их метаболическую активность, из- менение нарушенного соотношения различных субпопуляций лимфоци- тов. Исследования последних лет свидетельствуют о благоприятном воздействии длительной терапии малыми дозами ингибиторов ангио- тензинконвертирующего фермента (каптоприл, эналаприл) и блока- торов кальциевых каналов (нифедипин, коринфар, кордафен, диль- тиазем, изоптин и др.) на функции почек у больных ХГН. Эффект указанных препаратов связывают с влиянием на внутриклубочковую гемодинамику и предотвращение развития процессов гиперфильтра- ции. Эти же препараты, наряду с клофелином (гемитоном), гуанфа- цином (эстуликом), бета-блокаторами, периферическими вазодиля- таторами и мочегонными, играют основную роль в купировании артериальной гипертензии у нефрологичеких больных. Обсуждается возможность применения препаратов простаглан- динов класса Е в качестве ингибиторов патологической активации и кооперации макрофагов, а также, как протекторов клубочковой гемодинамики. Отмечено улучшение экскреторной функции почек, нормализа- ция гиперкалиемии и увеличение почечного плазмотока под влияни- ем курса терапии бета2-симпатомиметиком партусистеном (феноте- ролом, беротеком). Эффект связан со стимуляцией K-Na насоса клеточных мембран и восстановлением подавленной при ХПН актив- ности бета2-рецепторов. Показано благоприятное влияние препара- та у больных ХГН на начальных стадиях почечной недостаточности, возможность разнообразных способов его применения. Показана эффективность применения рекомбинантного аль- фа2-интерферона у больных ХГН с НС. На фоне терапии показана нормализация общего числа Т-лимфоцитов, увеличение фракции Т-супрессоров, нарастание показателей клубочковой фильтрации и снижение уровня суточной протеинурии. Целесообразность использования интерферона при ХГН подт- верждают данные о наличии у него противовирусного, мембраноста- билизирующего, антипролиферативного и медиаторного действия. Ведущая роль в патогенезе анемии у больных с почечной не- достаточностью отводится дефициту эритропоэтина - гормона, про- дуцируемого клетками перитубулярного интерстиция почек. В пос- ледние годы появилась возможность заместительной терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином, позволяющей в срав- нительно короткие сроки достоверно улучшить показатели гемогло- бина и гематокрита у нефрологических больных. В современной нефрологической практике из методов экстра- корпоральной гемокоррекции (ЭГ), в основном, применяется несе- лективный ПФ в вариантах иммунокорригирующего и реокорригирую- щего ПФ, а также плазмообмен, в том числе - экстракорпорально модифицированной аутоплазмой (ПОЭМП). Механизмы действия ПФ и ПОЭМП при ХГН сводятся к механи- ческому удалению из организма факторов иммунного воспаления (механическая иммуносупрессия),фибронектина, мочевой кислоты, реологической коррекции, нормализации показателей липидного об- мена и детоксикации при явлениях хронической почечной недоста- точности. Положительное влияние ЭГ на функции почек проявляется в возрастании показателей клубочковой фильтрации, тенденции к росту канальцевой реабсорбции и удельного веса мочи. Значитель- но и достоверно снижается суточная протеинурия. Клинический эф- фект курсов гемокоррекции сохраняется от 1 до 6 месяцев после проведенного лечения. Отсутствие негативного влияния на показатели белкового спектра крови позволяют использовать курсы ПОЭМП в комплексной терапии больных ХГН с гипопротеинемией и развитием НС. Значительному повышению клинической эффективности методов ЭГ, предупреждению развития феномена "рикошета" и уменьшению признаков интоксикации способствует раннее и длительное приме- нение энтеросорбентов в комплексной терапии больных ХГН: поли- фепан, энтеродез, актилен, энтерокат-М, СКН и др. Несмотря на перспективы развития хронического гемодиализа и трансплантации почек, являющейся на сегодняшний день единс- твенным радикальным средством в терапии ХГН, проблемы разработ- ки новых средств и методов медикаментозной терапии заболевания сохраняют свою высокую актуальность в современной нефрологии. _Диспансеризация. . В комплекс мероприятий по профилактике ХГН входят закаливание военнослужащих, диагностика и санация очагов хронической инфекции, повышение неспецифической резис- тентности за счет применения растительных адаптогенов. Больные ХГН из числа офицерского состава нуждаются в еже- месячном контроле анализов мочи, крови, артериального давления; врачебных осмотрах; ограничении физических нагрузок; исключении переохлаждений, курения и употребления алкоголя; нормализации режима труда и отдыха. В ходе углубленных медицинских обследований необходимо изучение показателей клубочковой фильтрации, креатинина, моче- вины, мочевой кислоты, проведение функциональных почечных проб Челябинская Государственная Медицинская Академия Кафедра внутренних болезней

Реферат

Тема:Хронический гломерулонефрит

Выполнил: Колдакова Е.Н Проверил:Евдокимов В.Г Челябинск 2005

Литература

1.А.Н.Окороков.Диагностика болезней внутренних органов.том 5