Главная / Публикации / Инсультоподобное течение митохондриальной энцефаломиопатии (синдром MELAS). АтмосферА. Нервные болезни, 1*2006
Инсультоподобное течение митохондриальной энцефаломиопатии (синдром MELAS)
И.Н. Смирнова, Б.А. Кистенёв, М.В. Кротенкова, З.А. Суслина
ГУ НИИ неврологии РАМН, Москва.
Ирина Николаевна Смирнова – канд. мед. наук, врач 2-го сосудистого отделения.
Борис Алексеевич Кистенёв – канд. мед. наук, ведущий науч. сотр. отделения острых нарушений мозгового кровообращения с палатами интенсивной терапии.
Марина Викторовна Кротенкова– канд. мед. наук, рук. отдела лучевой диагностики.
Зинаида Александровна Суслина – член-корр. РАМН, директор института.
Проблеме инсульта в молодом возрасте уделяется особое внимание неврологов, что обусловлено социально-экономической значимостью данной проблемы, клиническим и патогенетическим полиморфизмом острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в этой возрастной группе, а также наличием ряда заболеваний, “имитирующих” клинику ОНМК у лиц молодого возраста.
В качестве иллюстрации этого положения мы представляем историю болезни пациентки, госпитализированной с первоначальным диагнозом ОНМК, у которой истинную природу заболевания удалось установить только при динамическом наблюдении и специальном дополнительном обследовании.
Больная А., 32 лет, поступила в Институт неврологии РАМН 22.08.2003 г. с жалобами на некоторое “затруднение” речи. Из анамнеза известно, что росла и развивалась нормально, занималась физкультурой, но всегда была пониженного питания. С юности иногда беспокоили приступообразные головные боли, которые дважды сопровождались тошнотой и рвотой.
В возрасте 29 лет на 6-м месяце беременности произошел выкидыш, примернос этого же времени ухудшился слух и появился белок в моче. В дальнейшем лечилась по поводу бесплодия, по поводу чего в августе 2003 г. больная получала эстрогенсодержащий гормональный препарат. 17.08.2003 г. послеинсоляции появились головная боль и легкие затруднения речи, которые в течение нескольких часов усилились, развилась рвота, нарушилось понимание обращенной речи. Была госпитализирована в районную больницу, где состояние было расценено как ОНМК; на фоне проводимого лечения состояние больной улучшилось, и через 5 дней она была переведена в Институт неврологии РАМН.
При осмотре отмечено пониженное питание больной, тахикардия до 100 ударов в 1 мин. В неврологическом статусе: слабо положительный симптом Кернига с двух сторон, сходящееся косоглазие за счет левого глаза (врожденное); со стороны других черепных нервов, двигательной и чувствительной сферы патологии не выявлено.
При нейропсихологическом исследовании выявлено некоторое снижение произвольного внимания, умеренные трудности в конструктивно-пространственных пробах, легкие затруднения в пробах на зрительный гнозис и реципрокную координацию, некоторые амнестические трудности в речи, негрубое нарушение понимания разрядного строения числа и объяснения переносного смысла пословиц.
При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (26.08.2003 г.) в теменных долях обоих полушарий выявлены симметричные очаги неправильной формы с четкими контурами слабо пониженной интенсивности сигнала в режиме Т1 и слабо повышенной – в режиме Т2 с признаками объемного воздействия на субарахноидальные пространства; выявленные изменения могут соответствовать ишемическим очагам в обоих полушариях (рис. 1а).
Внезапное развитие очаговой неврологической симптоматики с негрубыми менингеальными и общемозговыми симптомами, наличие очагов измененного МР-сигнала, типичных для инфарктов мозга в бассейне задних ветвей средних мозговых артерий, всё это позволило расценить заболевание как ОНМК ишемического характера.
Молодой возраст больной, множественность очагов инфарктов при отсутствии патологии сосудов головного мозга заставили, в первую очередь, рассматривать возможность кардиоэмболии.
Для подтверждения этой гипотезы была проведена ЭхоКГ, которая выявила пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией створок и аневризму межпредсердной перегородки – потенциальные источники тромбоэмболии. Кроме того, были отмечены признаки гемостатической активации в виде повышения агрегации тромбоцитов (под влиянием АДФ до 68%), что на фоне приема эстрогенсодержащих препаратов и перегревания могло привести к внутрисердечному тромбообразованию.
Из других лабораторных показателей обращала на себя внимание протеинурия (от 0,066 до 0,66 г/л), расценивавшаяся как хронический гломерулонефрит.
Рис. 1. МРТ головного мозга больной А., Т2-взвешенные изображения. а, б – 1-е исследование: симметричные очаги повышенной интенсивности сигнала в проекции теменных долей обоих полушарий. в, г – 2-е исследование: в проекции височной и теменной долей правого полушария отмечается расширение зоны измененного МР-сигнала. В левом полушарии в проекции теменной доли размеры патологического очага заметно уменьшились.
Больной проводилась терапия антиагрегантами и ноотропными препаратами, на фоне которой нарушения высших психических функций регрессировали, и пациентка была выписана с рекомендацией постоянного приема аспирина. Через месяц после выписки, 07–08.10.2003 г., у больной повысилась температура тела до 37,9°С, что сопровождалось головной болью и снижением слуха. 13.10.2003 г. развился генерализованный эпилептический припадок с тоническими судорогами, после которого беспокоили небольшая слабость в левой руке, общая слабость, неуверенность при ходьбе, в связи с чем спустя два дня после припадка больная повторно госпитализирована в Институт неврологии.
При осмотре в неврологическом статусе отмечено появление рефлекса Бабинского слева; на протяжении нескольких дней больную беспокоил шум в правом ухе, иногда музыкального характера, искажение восприятия тембра своего голоса и голосов посторонних. По заключению отоневролога у больной имела место двусторонняя нейросенсорная тугоухость. При ЭЭГ четких признаков эпилептической активности не обнаружено.
При повторной МРТ головного мозга(16.10.2003 г.) в правом полушарии в белом и сером веществе височной и теменной долей выявлена большая зона изменения интенсивност исигнала (аналогично первому исследованию), неправильной формы, с нечеткими контурами и слабо выраженными признаками объемного воздействия на тело правого бокового желудочка; в левом полушарии в проекции конвекситальной поверхности теменной доли оставался небольшой очаг аналогично измененного МР-сигнала (рис. 1б).
Динамика МРТ-картины – значительное уменьшение очага в левом полушарии, увеличение очага в правом полушарии с распространением на всю височную долю и несоответствие его системе кровоснабжения какой-либо артерии – поставила под сомнение правильность первоначального диагноза ОНМК. Сочетание повторных инсультоподобных эпизодов с судорожным синдромом, нейросенсорной тугоухостью и субтильным телосложением позволило высказать предположение о возможности наличия у больной митохондриальной патологии, а именно синдрома MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами), что потребовало проведения ряда дополнительных исследований.
Анализ крови на лактат/пируват: молочная кислота натощак 2,1 ммоль/л, после нагрузки сахаром 3,8 ммоль/л (норма – до 1,7 ммоль/л); пировиноградная кислота – 0,11 и 0,29 ммоль/л соответственно (норма 0,05–0,09 ммоль/л).
Электронейромиография выявила изменения, характерные как для первичной мышечной патологии (уменьшение длительности потенциала двигательных единиц на 30–35% и снижение их амплитуды), так и для генерализованной сенсорной невропатии первично демиелинизирующего характера.
Биопсия скелетной мышцы(проведена в НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава): в 4% мионов определяется грубый феномен “рваных красных волокон” (выраженность его 4 балла), а также высокое значение митохондриального индекса – 1,5 (при норме до 1,0), что достоверно свидетельствует о наличии митохондриальных нарушений.
Повышение содержания молочной кислоты в крови и наличие феномена “рваных красных волокон” в биоптате скелетной мышцы подтвердили предположение о синдроме MELAS.
ДНК-диагностика, проведенная в Mедико-генетическом научном центре РАМН, выявила у больной мутацию А3243G, характерную для синдрома MELAS, которая обнаружена в клетках крови в гетероплазматическом состоянии, что позволило окончательно установить этот диагноз.
Митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) была выделена в отдельную нозологическую форму S. Pavlakis et al. только в 1984 г. [18].
Заболевание является генетически детерминированным и относится к группе митохондриальных болезней, связанных с точковыми мутациями митохондриальной ДНК. В настоящее время установлена локализация нескольких точковых мутаций, с которыми ассоциирован синдром MELAS, наиболее частой из которых (80–90% случаев) является мутация А3243G в гене лейциновой тРНК [9].
Результатом этих мутаций является нарушение энергопродукции в митохондриальной дыхательной цепи [4]. Исходя из патогенеза болезни при синдроме MELAS в первую очередь страдают органы и ткани с высокими энергетическими потребностями, а именно мышечная и нервная системы, причем степень выраженности неврологических проявлений и миопатического синдрома значительно варьирует.
Характерно прогрессирующее течение и вовлечение других органов и тканей [17], среди которых по частоте поражения выделяются поджелудочная железа, сердце, орган зрения, печень и почки.
Кардинальными симптомами при MELAS-синдроме являются: непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, судороги, “рваные красные” волокна в биоптатах мышечной ткани, лактат-ацидоз и дебют заболевания в возрасте до 40 лет [5, 10, 19].
Наследуется синдром MELAS по материнской линии (митохондриальное, цитоплазматическое наследование), хотя у 56–75% больных семейный анамнез оказывается не отягощенным.
Диагностика синдрома MELAS представляет трудности, обусловленные значительным разнообразием клинической картины. Обобщая данные отечественной и зарубежной литературы с описанием отдельных случаев или серий наблюдений, основные клинические проявления синдрома MELAS можно представить следующим образом [1, 2, 5, 6, 11, 12, 23].
1. Инсультоподобные эпизоды, наиболее частыми очаговыми симпто- мами при которых являются гемианопсия, нарушения речи и других высших корковых функций, реже – гемипарезы, мозжечковые симптомы, судорожный синдром в виде генерализованных или фокальных эпилептических припадков, мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой (нередко они бывают первым проявлением болезни), эпизоды комы, острые психозы. Особенностью этих острых эпизодов является, с одной стороны, довольно быстрый регресс симптоматики (от нескольких часов до нескольких недель), с другой стороны – склонность к рецидивированию.
2. Другие проявления со стороны ЦНС – миоклонии, задержка психического развития в детском возрасте, деменция на поздних стадиях заболевания, кальцификация базальных ганглиев, повышение содержания белка в ликворе больше 0,45‰.
3. Очаги корково-подкорковой локализации при КТ или МРТ головного мозга, не соответствующие системе кровоснабжения какой-либо артерии. Наиболее часто очаги располагаются в затылочной, теменной и височной долях [13], реже – в лобной доле, мозжечке или базальных ганглиях; нередко они бывают множественными [7, 8].
Часто повторные “инфаркты мозга” развиваются с интервалом в 1–3 мес в симметричных участках мозга [21], как это наблюдалось у представленной пациентки.
4. Мышечная патология: непереносимость физических нагрузок (ухудшение самочувствия, миалгии), миопатический симптомокомплекс (мышечная слабость, гипотрофии), электромиографические признаки поражения мышечной ткани, “рваные красные” волокна в биоптатах мышечной ткани, выявляемые при окраске Гомори трихромом.
5. Эндокринно-обменные нарушения: лактат-ацидоз (в крови и ликворе), низкорослость, кальцификация базальных ганглиев, выявляемая при компьютерной томографии (КТ) головного мозга, сахарный диабет, гипопаратиреоидизм.
6. Поражение периферической нервной системы: нейросенсорная тугоухость, нейропатии.
7. Кардиальная патология: кардиомиопатии, приводящие к сердечной недостаточности, синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, нарушения сердечной проводимости.
8. Глазные симптомы: атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, прогрессирующая наружная офтальмоплегия.
9. Различные формы почечной патологии, проявляющиеся протеинурией, хронической или острой почечной недостаточностью.
10. Поражение печени и желудочно-кишечного тракта. Таким образом, у представленной больной наряду с выраженной церебральной симптоматикой имеются мышечные гипотрофии, электрофизио-логические признаки первично-мышечной патологии и поражения периферических нервов, тугоухость и протеинурия, указывающие на полисистемность заболевания, типичные для митохондриальной болезни (в данном случае – синдрома MELAS).
При дальнейшем наблюдении было четко прослежено прогрессирующее течение заболевания. Больной была проведена принятая при митохондриальных болезнях мас-сивная метаболическая терапия, которая включала препараты янтарной кислоты, коэнзим Q10, никотинамид, витамины В2, С, Е; в качестве симптоматической терапии был назначен клоназепам. На этом фоне состояние больной улучшилось, отмечена положительная динамика при ЭЭГ.
В течение 2,5 мес после выписки пациентка чувствовала себя хорошо, продолжала работать. Однако 2 фев-раля 2004 г. вновь появилась сильная головная боль, а 4 февраля значительно ухудшилась речь и нарушилось понимание обращенной речи, что явилось поводом для повторной госпитализации в Институт неврологии.
При поступлении выявлялись выраженная сенсорная афазия, аграфия, алексия, конструктивно-пространственная апраксия, отмечено также заметное симметричное снижение сухожильных и периостальных рефлексов.
Рис. 2. КТ головного мозга: в височной доле левого полушария с частичным распространением на теменную долю определяется очаг слабо пониженной плотности (стрелка). В обоих полушариях в области лентикулярных ядер и зрительных бугров определяются очаги повышенной плотности (кальцификаты).
Рис. 3. МРТ головного мозга от 18.02.2004 г., Т2-взвешенное изображение: большой очаг повышенного МР-сигнала в левом полушарии в корковых отделах височной, теменной, затылочной долей. Очаг в корковых отделах теменной и височной долей правого полушария по сравнению с предыдущим исследованием (рис. 2a) уменьшился.
КТ головного мозгавыявила в височной доле левого полушария с частичным распространением на теменную долю очаг слабо пониженной плотности, а также очаги повышенной плотности – кальцификаты – в обоих полушариях в проекции лентикулярных ядер и зрительных бугров (рис. 2).
Данные МРТ головного мозга (18.02.2004 г.): по сравнению с преды дущим исследованием очаг в левом полушарии увеличился в объеме и расространился преимущественно на корковые отделы височной, теменной и затылочной долей; появились признаки объемного воздействия в виде компрессии задних отделов тел боковых желудочков; очаг в корковых отделах теменной и височной долей уменьшился в размерах (рис. 3).
Исследование крови на лактат/пируват выявило нарастание лактат-ацидоза: молочная кислота натощак – 3,6 ммоль/л (норма до 1,6 ммоль/л), после нагрузки сахаром – 4,0 ммоль/л (норма – до 1,8 ммоль/л); пировиноградная кислота – 0,03 и 0,11 ммоль/л соответственно (норма 0,05–0,09 ммоль/л). В анализе мочи сохраняется протеинурия 0,36‰.
Больной проводилось лечение по вышеуказанной схеме, к которой был добавлен димефосфон (с целью уменьшения выраженности лактатацидоза), проводились также интенсивные занятия с логопедом. Постепенно исчезли головные боли, значительно улучшилось понимание обращенной речи и собственная речь.
Однако 20.02.2004 г. у больной вновь развился приступ сильной головной боли с рвотой, спровоцированный несвоевременным приемом пищи, а через несколько дней появились фотопсии и ограничение правого поля зрения. Офтальмологом выявлена неполная правосторонняя гомонимная гемианопсия; при повторной МРТ от 26.02.2004 г. отмечено увеличение очага в левом полушарии головного мозга с вовлечением медиальных отделов затылочной доли и гиппокампальной извилины.
На фоне проводимой терапии состояние улучшилось: исчезли фотопсии, несколько расширилось правое поле зрения. Выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение невролога по месту жительства, даны соответствующие рекомендации по приему препаратов “митохондриального” ряда (коэнзим Q10, идебенон). В течение почти 2 лет отмечается стойкая ремиссия симптомов болезни. Так как синдром MELAS является генетическим заболеванием с материнским типом наследования, в отделении была осмотрена мать больной. При осмотре: пациентка небольшого роста и пониженного питания; негрубый интенционный тремор при пальценосовой пробе; умеренное снижение интеллектуально-мнестических функций. КТ головного мозга выявила кальцификаты в проекции медиальных отделов лентикулярных ядер и слабое расширение ликворных пространств. Таким образом, у матери больной, повидимому, имеется субклинический вариант митохондриальной патологии, подтверждающий материнский тип наследования синдрома MELAS.
Рис. 4. Исследование церебральной перфузии методом ОФЭКТ у больной А. а–в – исследование 12.11.2003 г. – зона низкой перфузии (синий и зеленый цвета) в височной области правого полушария (а) и высокой перфузии (красный цвет) в затылочных долях (б) и височной доле левого полушария (в). г–е – исследование 18.02.2004 г. – снижение перфузии в левой височной доле (е) по сравнению с предыдущим исследованием.
Для выяснения патофизиологии инсультоподобных эпизодов при синдроме MELAS большое значение имеют данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), которая в представленном случае проводилась дважды. Первое исследование было проведено после второго инсультоподобного эпизода, протекавшего с судорожным припадком, снижением слуха и слуховыми галлюцинациями: при ОФЭКТ было выявлено незначительное снижение относительной корковой перфузии (ОКП) в перисильвиарной зоне и височной доле правого полушария, что соответствовало локализации МРТ-очага (рис. 4). Одновременно в височной области левого полушария были зафиксированы более высокие значения ОКП, чем в других участках мозга. Напомним, что через 2,5 мес после этого у больной развился третий инсультоподобный эпизод с формированием очага поражения именно в левой височной доле, что клинически проявлялось сенсорной афазией.
овторное исследование мозговой перфузии, проведенное через 2 нед после появления симптоматики, выявило в этой зоне уже заметное снижение перфузии (рис. 4). В то же время в левой теменной и височно-затылочной областях сформировалась зона относительной гиперперфузии (показатели ОКП повысились до 100,6%), и именно в этих отделах мозга отмечено расширение зоны очага при развитии четвертого инсультоподобного эпизода с правосторонней гомонимной гемианопсией.
Полученные нами данные полностью совпадают с многочисленными наблюдениями зарубежных авторов, согласно которым до или во время инсультоподобного эпизода обычно выявлялось повышение церебральной перфузии, соответствующее зоне формирования церебрального очага [11, 13], в то время как после развития очаговой симптоматики в этой же зоне отмечалась гипоперфузия.
В терминальной стадии синдрома MELAS описывают диффузную гипоперфузию [14]. На основании этих данных высказывалось предположение, что к развитию очагового поражения мозга приводит наличие митохондриальной ангиопатии, связанной с накоплением в гладкомышечных, эндотелиальных и других клетках сосудов микроциркуляторного русла дефектных митохондрий [13].
Важнейшее дополнительноезначение имеют и метаболические нарушения в нейронах, обусловленные снижением метаболизма глюкозы и повышением продукции молочной кислоты [15]. Расширение зоны повреждения может отражать распространение метаболических нарушений в нервной ткани с сопутствующим вазогенным отеком [11].
Гистопатологические исследования серого вещества в зонах “инфарктов” также показали, что повреждения происходят скорее на клеточном уровне, нежели на сосудистом [22].
Стратегия лечения митохондриальных заболеваний заключается в повышении эффективности процессов окислительного фосфорилирования на системном уровне [3].
Основные принципы лечебной тактики при синдроме MELAS включают:
- диету с ограничением содержания углеводов до 10 г/кг (высокое потребление глюкозы при дефектах дыхательной цепи является своеобразной провокацией, усиливающей дефект энергетического обмена);
- назначение препаратов, способствующих переносу электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10, идебенон, витамины К1и К3, янтарная кислота, цитохром С, аскорбиновая кислота);
- введение кофакторов, участвующих в энзимных реакциях энергетического обмена (никотинамид, рибофлавин, карнитин);
- применение по показаниям средств, уменьшающих степень лактат-ацдоза (димефосфон, дихлорацетат, 2-хлорпропионат);
- антиоксидантная терапия (аскорбиновая кислота, витамин Е);
- сопутствующая и симптоматическая терапия (при необходимости – противосудорожные и антидиабетические препараты, искусственная вентиляция легких, перитонеальный диализ, гемотрансфузии);
- исключение препаратов, способных ингибировать энергетический метаболизм (препараты вальпроевой кислоты, барбитураты, хлорамфеникол).
Проведение комплексной терапиипо этой схеме у 70% больных приводит к стабилизации состояния и уменьшению лактат-ацидоза [3]. Намудалось добиться этого при включении в терапию идебенона – синтетического аналога коэнзима Q10, который обладает более высокой активностью и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Имеются описания длительной (16–24 мес) ремиссии у больных старше 30 лет с синдромом MELAS на фоне лечения идебеноном в сочетании с коэнзимом Q10 или рибофлавином [17, 20].
Следует отметить, что в настоящее время появился отечественный аналог идебенона – препарат нобен.
Возвращаясь к возможностям ранней диагностики синдрома MELAS, необходимо помнить, что полное проявление специфического симптомокомплекса происходит обычно спустя определенное время после манифестации начальных проявлений болезни[3].
Поэтому молодым лицам, у которых наблюдаются церебральные эпизоды, клинически похожие на ишемические инсульты с атипичным течением, а также судорожный синдром неясной этиологии или мигренеподобные головные боли с рвотой в сочетании с признаками поражения других органов и тканей, следует шире проводить исследование крови на содержание молочной и пировиноградной кислоты, электромиографию и электроней-ромиографию.
Эти методики можно считать скрининговыми тестами для выявления митохондриальной патологии, на основании которых должен решаться вопрос о биопсии скелетной мышцы и ДНК-диагностике.
Список литературы
1. Князев Ю.А. и др. // Вестник РАМН. 2000. № 7. С. 46. 2. Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Вельтищева Ю.Е., Темина П.А. М., 1998. С. 346–471. 3. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями: Методич. указания. М., 2001. 4. Темин П.А. и др. // Неврол. журн. 1998. № 2. С. 43. 5. Яхно Н.Н. и др. // Неврол. журн. 1998. № 5. С. 14. 6. Ban S. et al. // Acta Pathol. Jpn. 1992. V. 42. P. 818. 7. Chinnery P.F. et al. // Brain. 1997. V. 120. P. 1713. \ 8. De Vries J. et al. // J. Neurol. Sci. 1994. V. 124. P. 77. 9. Goto Y. et al. // Nature. 1990. V. 348. P. 651. 10. Hirano M., Pavlakis S.G. // J. Clin. Neurol. 1994. V. 9. P. 4. 11. Iizuka T. et al. // Neurology. 2003. V. 61.P. 1238. 12. Karppa M. et al. // J. Neurol. 2003. V. 250. P. 216. 13. Majamaa K. et al. // Neurology. 1997. V. 49. P. 1331. 14. Miyamoto A. et al. // Neuroradiology. 1997. V. 39. P. 427. 15. Molnar M.J. et al. // Neurology. 2000. V. 55. P. 544. 16. Munnich A. et al. // J. Inher. Metab. Dis. 1992. V. 15. P. 448. 17. Napolitano A. et al. // J. Neurol. Sci. 2000. V. 21. P. 981. 18. Pavlakis S.G. et al. // Ann. Neurol. 1984. V. 16. P. 481. 19. Sciacco M. et al. // J. Neurol. 2001. V. 248. P. 778. 20. Seki A. et al. // Pediatr. Neurol. 1997. V. 17. P. 161. 21. Su W.Y. et al. // Chang Gung Med. J. 2003. V. 26. P. 199. 22. Sue C.M. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. V. 65. P. 233. 23. Suzuki T. et al. // Nippon Jinzo Gakkai Shi. 1996. V. 38. P. 109.
